近日，美國(guó)數(shù)字病理學(xué)初創(chuàng)公司Paige．AI通過(guò)人工智能診斷癌癥獲得了FDA授予的“突破性設(shè)備”稱號(hào)，這家成立不足2年的公司接手了斯隆－凱特琳癌癥中心（MSKCC）獨(dú)家授權(quán)的400多萬(wàn)個(gè)包含病理學(xué)信息和電子病理的檔案，這些數(shù)據(jù)給予了它改變世界的可能。很明顯，它抓住了這個(gè)機(jī)會(huì)。

反觀國(guó)內(nèi)，醫(yī)學(xué)影像作為計(jì)算機(jī)視覺中的子應(yīng)用已被廣泛應(yīng)用于放射領(lǐng)域，依圖醫(yī)療、推想科技、深睿醫(yī)療、體素科技等瞄準(zhǔn)放射科的人工智能影像企業(yè)已經(jīng)走出國(guó)門。

作為精準(zhǔn)醫(yī)療的支撐，AI病理市場(chǎng)潛力巨大，規(guī)模可達(dá)數(shù)百億人民幣，但專注于此的創(chuàng)業(yè)公司屈指可數(shù)，僅有的幾家企業(yè)的融資輪次最高至A輪，與放射科的醫(yī)學(xué)影像發(fā)展判若云泥。

看似甘甜的果實(shí)為何無(wú)人采擷？我們不妨從技術(shù)、產(chǎn)業(yè)等角度進(jìn)行分析，看看AI＋病理到底是一塊怎樣的土地。

AI病理是否能復(fù)制放射的榮光？

病理科被“現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父”威廉·奧斯勒稱為醫(yī)學(xué)之本，可以說(shuō)病理診斷的準(zhǔn)確與否直接影響著患者的健康和命運(yùn)。

數(shù)字技術(shù)的出現(xiàn)使醫(yī)者能運(yùn)用數(shù)字技術(shù)對(duì)病理圖像進(jìn)行攝取、拼接、壓縮、儲(chǔ)存等，保留高質(zhì)量圖像信息，并結(jié)合數(shù)據(jù)庫(kù)技術(shù)形成數(shù)字病理切片系統(tǒng)。這種方式打破了傳統(tǒng)病理學(xué)在存儲(chǔ)、保真性和檢索等方面的局限，通過(guò)圖像的瀏覽分析來(lái)完成病理分析、疾病診斷、遠(yuǎn)程傳輸和病理教學(xué)等任務(wù)。

人工智能則是基于數(shù)字技術(shù)的升級(jí)，其病理學(xué)中的應(yīng)用包括基于數(shù)字圖像的細(xì)胞學(xué)初篩、形態(tài)定量分析、組織病理診斷和輔助預(yù)后判斷等方面。其中蘊(yùn)含的價(jià)值自然不言而喻，僅僅是病理診斷，其中市場(chǎng)便已包羅萬(wàn)象。以胃癌為例，每年有超過(guò)2000萬(wàn)人次不得不多次前往病理科進(jìn)行胃鏡活檢。初略估計(jì)，這一市場(chǎng)規(guī)模高達(dá)百億人民幣。

除此以外，病理切片還有更深層次的信息有待挖掘，新藥研發(fā)、基因甚至還有新的第三方服務(wù)模式都在改變著現(xiàn)有的病理科室。

但這些病理人工智能企業(yè)的發(fā)展速度無(wú)法與影像AI企業(yè)相比。雖然每年醫(yī)院會(huì)生產(chǎn)大量病理數(shù)據(jù)，但這些數(shù)據(jù)的質(zhì)量參差不齊，結(jié)構(gòu)與維度上都存在較大的差異。要通過(guò)這些數(shù)據(jù)哺育算法，需經(jīng)歷脫敏、清洗等過(guò)程，其中的困難程度可想而知。

簡(jiǎn)單而言，之所以沒有企業(yè)能復(fù)制Paige．AI的成功，是因?yàn)槟壳皣?guó)內(nèi)沒有企業(yè)能擁有MSKCC那樣海量而標(biāo)準(zhǔn)的病理數(shù)據(jù)。

而這一問(wèn)題正在逐漸化解，第三方醫(yī)學(xué)檢測(cè)的中心與醫(yī)院的科研需求正推動(dòng)著數(shù)據(jù)以合理的形式流入人工智能，各級(jí)從業(yè)者越來(lái)越重視醫(yī)療數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)問(wèn)題。同時(shí)，更多細(xì)分領(lǐng)域的成果也越來(lái)越依托與對(duì)病理信息的處理，相關(guān)科研發(fā)展對(duì)于人工智能的需求直線上升，并緩慢的向產(chǎn)品進(jìn)行轉(zhuǎn)化。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展離不開人工智能

在科研項(xiàng)目中，經(jīng)過(guò)干預(yù)的腫瘤細(xì)胞、動(dòng)物樣本和人體樣本的形態(tài)學(xué)會(huì)發(fā)生相應(yīng)改變，這種改變需通過(guò)特殊的方式予以顯示和統(tǒng)計(jì)。

既往研究對(duì)于形態(tài)學(xué)的觀察主要集中于肉眼和顯微鏡，必要時(shí)行免疫組織化學(xué)或免疫熒光檢測(cè)協(xié)助判斷，而后拍照進(jìn)行人工計(jì)數(shù)或借助軟件統(tǒng)計(jì)。上述方法極具主觀性，易產(chǎn)生假陽(yáng)性，重復(fù)性差，亟需一種新的手段評(píng)價(jià)形態(tài)學(xué)變化。

ISBI舉辦的研究者挑戰(zhàn)賽評(píng)估了深度學(xué)習(xí)算法檢測(cè)乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病理切片中轉(zhuǎn)移灶的潛力，結(jié)果顯示深度學(xué)習(xí)算法診斷的曲線下面積AUC為 0．556～0．994，病理醫(yī)師診斷的 AUC為 0．724，其中深度學(xué)習(xí)最佳算法在診斷模擬中的表現(xiàn)優(yōu)于病理醫(yī)師。

深度學(xué)習(xí)的應(yīng)用不僅于此，王斐、魏培蓮、潘軍、武清、于觀貞共同著作的《人工智能技術(shù)在組織和細(xì)胞形態(tài)學(xué)評(píng)估中的應(yīng)用》詳細(xì)介紹了現(xiàn)有研究成果下的應(yīng)用場(chǎng)景。而在產(chǎn)業(yè)之中，許多企業(yè)正是以這些研究為導(dǎo)向開始了基因、藥物研發(fā)方向的開拓。

1、機(jī)體組織樣本中內(nèi)部特征的量化分析與臨床評(píng)價(jià)

腫瘤間質(zhì)比（TSR）是指腫瘤組織內(nèi)腫瘤細(xì)胞與間質(zhì)成分的比值，主要通過(guò)術(shù)后病理切片評(píng)估獲得。

在結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、食管鱗癌、鼻咽癌、宮頸癌、肝細(xì)胞癌等實(shí)體瘤中。TSR 是影響腫瘤患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往主要由醫(yī)師通過(guò)顯微鏡下觀察肉眼判斷TSR，大多以 50％ 作為間質(zhì)豐富或缺乏的界定值。

這種評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)存在許多問(wèn)題，一是醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)決定了TSR的精準(zhǔn)性，二是50％的臨界值并不一定準(zhǔn)確。應(yīng)用人工智能技術(shù)可準(zhǔn)確量化TSR，如果腫瘤細(xì)胞判斷準(zhǔn)確，TSR可以精確到個(gè)位數(shù)。

論文作者王斐等人的研究小組利用人工智能技術(shù)判讀某張腫瘤組織病理切片的TSR，可見肉眼判讀的 TSR 為 30％～50％，而通過(guò)人工智能技術(shù)判讀的TSR為27．3％，表明人工智能技術(shù)在識(shí)別腫瘤樣本內(nèi)部特征方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。

腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）是指從腫瘤組織中分離出來(lái)的浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，富含腫瘤特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，鑒定和評(píng)價(jià)腫瘤內(nèi)部的TIL對(duì)于判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療具有重要價(jià)值。AI技術(shù)可在其中發(fā)揮重要價(jià)值，國(guó)內(nèi)企業(yè)深思考便是以此為突破設(shè)計(jì)人工智能產(chǎn)品。

對(duì)于如何定量TIL以及分析它們的空間分布，傳統(tǒng)的基于H－E 染色或免疫組織化學(xué)染色的分析極具主觀性，且耗時(shí)費(fèi)力、準(zhǔn)確性差，而AI能夠高校準(zhǔn)確地運(yùn)用卷積網(wǎng)絡(luò)計(jì)算淋巴細(xì)胞數(shù)量與空間分布。

Saltz 等利用腫瘤基因組圖譜TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)，提出了基于13種TCGA 腫瘤類型的H－E 圖像的 TIL映射。這些TIL映射 通過(guò)計(jì)算染色得到，使用訓(xùn)練好的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)圖像進(jìn)行分類，揭示了 TIL 模式的局部空間結(jié)構(gòu)，并與總體生存時(shí)間進(jìn)行關(guān)聯(lián)。

第三個(gè)定性分析應(yīng)用是用AI識(shí)別神經(jīng)侵犯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，目前評(píng)價(jià)神經(jīng)侵犯的方式仍是顯微鏡下肉眼觀察，易漏診，且不能反映整張切片的神經(jīng)侵犯狀態(tài)。王斐等人的研究小組采用深度學(xué)習(xí)技術(shù)對(duì)肝門部膽管癌腫瘤細(xì)胞和神經(jīng)組織分別進(jìn)行學(xué)習(xí)和識(shí)別，顯示了腫瘤細(xì)胞侵犯神經(jīng)組織的全過(guò)程，包括腫瘤細(xì)胞首先向神經(jīng)組織聚集，而后侵犯神經(jīng)鞘膜，然后侵蝕神經(jīng)纖維，最終沿著神經(jīng)轉(zhuǎn)移。

如今，韓國(guó)企業(yè)已經(jīng)借此技術(shù)打造了以乳腺癌為目標(biāo)的AI產(chǎn)品。

2、細(xì)胞和動(dòng)物組織樣本的量化分析與藥效關(guān)系

基礎(chǔ)研究和臨床藥效評(píng)價(jià)會(huì)使用細(xì)胞和動(dòng)物模型，藥物或基因干預(yù)手段對(duì)機(jī)體和腫瘤的治療效果和不良反應(yīng)需通過(guò)形態(tài)學(xué)方法予以展示和評(píng)價(jià)。傳統(tǒng)的基于H－E染色或特殊染色的顯微鏡下肉眼觀察和判讀具有局限性。

痛過(guò)深度學(xué)習(xí)技術(shù)學(xué)習(xí)細(xì)胞和動(dòng)物病變樣本的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，如壞死、出血、淋巴細(xì)胞反應(yīng)、纖維增生、腫瘤形成和數(shù)目、血管形成等。這些表現(xiàn)均極具特征性和規(guī)律性，因此利用人工智能技術(shù)進(jìn)行藥效評(píng)價(jià)的可操作性強(qiáng)。本研究小組前期構(gòu)建了膽管癌動(dòng)物模型，采用不同藥物進(jìn)行干預(yù)，然后利用人工智能技術(shù)學(xué)習(xí)該疾病特征，結(jié)果表明人工智能技術(shù)可清晰顯示疾病的發(fā)生過(guò)程和臨床療效。

3、細(xì)胞識(shí)別與分選

細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)是基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化研究的基石，但少有研究集中于細(xì)胞的形態(tài)學(xué)變化。倫敦癌癥研究所的Chris Bakal教授和 Julia Sero博士使用珀金埃爾默公司的Opera高內(nèi)涵成像分析系統(tǒng)獲取圖像，采用類似于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)研究的方法分析了不同治療條件下數(shù)以千計(jì)的個(gè)體乳腺癌細(xì)胞的形態(tài)和 理特征，并對(duì)線粒體群體的變化和趨勢(shì)進(jìn)行了檢測(cè)。該研究將會(huì)在表型篩選和未知藥物作用機(jī)制的研究中發(fā)揮作用。

一種新的細(xì)胞識(shí)別和分選系統(tǒng)鬼影細(xì)胞測(cè)定儀將一種新的成像技術(shù)與人工智能技術(shù)結(jié)合，用于識(shí)別和分選細(xì)胞。鬼影細(xì)胞測(cè)定儀以每秒1萬(wàn)多個(gè)細(xì)胞的速度識(shí)別細(xì)胞，以每秒數(shù)千個(gè)細(xì)胞的速度對(duì)細(xì)胞進(jìn)行分類。

此外，時(shí)間波形與隨機(jī)模式強(qiáng)度分布的組合使之能在計(jì)算機(jī)上重建細(xì)胞形態(tài)，可以直接在壓縮波形上應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)而不用進(jìn)行圖像重構(gòu)，實(shí)現(xiàn)高效的基于圖像的無(wú)形態(tài)學(xué)細(xì)胞檢測(cè)。這種方法將用于識(shí)別和分選患者血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞，加速藥物 發(fā)現(xiàn)和改進(jìn)基于細(xì)胞療法的療效。

4、特殊染色結(jié)果的量化分析和臨床治療與預(yù)后

評(píng)價(jià)藥物或基因干預(yù)效果時(shí)，除可使用H－E染色外，還可借助特殊染色輔助判別，包括免疫熒光技術(shù)和免疫組織化學(xué)技術(shù)。其中免疫組織化學(xué)技術(shù)因具有經(jīng)濟(jì)、方便、快速和高通量等特點(diǎn)而應(yīng)用廣泛，但由于技術(shù)水平差異和評(píng)價(jià)體系的局限性，其結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)性較差。

由于免疫組織化學(xué)染色圖像也屬于二維圖像，特征性明顯，人工智能技術(shù)非常適合對(duì)其結(jié)果進(jìn)行判讀和一致性評(píng)價(jià)。并對(duì)染色情況進(jìn)行自動(dòng)評(píng)分。