2018年9月21日，在2018年CSCO大會(huì)上，國(guó)家肝癌科學(xué)中心的陳磊教授代表課題組公布了PreCar（Prospective suRveillance for very Early hepatoCellular cARcinoma）項(xiàng)目先導(dǎo)試驗(yàn)的成果。

數(shù)據(jù)顯示，在特異性95％的情況下，肝癌檢測(cè)靈敏度超過了90％；即使把特異性標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置在99％，靈敏度也達(dá)到了87％。數(shù)字背后意味著本次由國(guó)家肝癌科學(xué)中心／上海東方肝膽外科醫(yī)院、廣州南方醫(yī)院與和瑞基因共同主導(dǎo)，數(shù)十家臨床中心參與的國(guó)內(nèi)規(guī)模最大、內(nèi)容最豐富的肝癌早篩研究取得了令人振奮的階段性結(jié)果。

前期行業(yè)中類似的研究習(xí)慣于將特異性指標(biāo)水平設(shè)置在95％，根據(jù)PreCar項(xiàng)目組和臨床一線的溝通，認(rèn)為對(duì)于腫瘤早期篩查診斷研究更高水平的特異性顯得尤為重要。在結(jié)合和瑞基因自身技術(shù)水平的情況下，最終決定將特異性標(biāo)準(zhǔn)上調(diào)至99％。

先導(dǎo)試驗(yàn)的結(jié)果表明，相較行業(yè)前期水平這項(xiàng)研究每萬人可以多檢出約40％的早發(fā)腫瘤，同時(shí)減少約80％的假陽(yáng)性結(jié)果。這標(biāo)志著中國(guó)肝癌早篩研究在全球范圍內(nèi)取得了階段性的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)�！斑@是整個(gè)國(guó)內(nèi)肝癌早期預(yù)警篩查研究邁出的扎實(shí)一步。”項(xiàng)目承接單位和瑞基因總經(jīng)理周珺對(duì)此表示。

PreCar項(xiàng)目由中國(guó)工程院院士、國(guó)家肝癌科學(xué)中心主任、科技部傳染病專項(xiàng)副總師王紅陽(yáng)教授和亞太地區(qū)肝病學(xué)會(huì)主席、廣州南方醫(yī)院侯金林教授牽頭，和瑞基因聯(lián)合發(fā)起。項(xiàng)目得到全國(guó)多中心、多醫(yī)院、多平臺(tái)的大力支持。同時(shí)，這也是目前國(guó)內(nèi)正在開展的最大的肝癌前瞻性隊(duì)列研究項(xiàng)目，是我國(guó)肝癌臨床基礎(chǔ)研究權(quán)威機(jī)構(gòu)和腫瘤基因檢測(cè)領(lǐng)軍企業(yè)共同合作的典范。

注釋：特異性與篩查過程中出現(xiàn)的假陽(yáng)性相關(guān)，如果100個(gè)健康人中，有10個(gè)健康人檢測(cè)結(jié)果誤診為陽(yáng)性，即特異性為90％；靈敏度則指的是篩查過程中的檢出率，如果100個(gè)癌癥患者中，能夠檢測(cè)出90個(gè)，即靈敏度為90％。

PreCar項(xiàng)目先導(dǎo)試驗(yàn)招收了1500名志愿者入組，其中有500余名肝癌患者（HCC）、超過1000名非腫瘤高危／健康人群。該項(xiàng)目采用了多類別BioMarker檢測(cè)，通過和瑞基因的cSMART、Home－Seq、SNAPSHOT等實(shí)驗(yàn)技術(shù)全面檢測(cè)了血漿內(nèi)包括ctDNA位點(diǎn)突變、結(jié)構(gòu)變異、表觀變異、外源基因組整合以及表達(dá)水平變化等在內(nèi)的多類指標(biāo)。項(xiàng)目通過對(duì)腫瘤／非腫瘤人群的分子特征進(jìn)行區(qū)分，初步完成了肝癌早期篩查分類特征值的評(píng)估。

在得到原始數(shù)據(jù)后，和瑞基因的研究人員對(duì)這些指標(biāo)進(jìn)行分類，通過機(jī)器學(xué)習(xí)、大數(shù)據(jù)合成、查找算法等方式不斷優(yōu)化分析過程，確定出穩(wěn)定的特征性指標(biāo)值。之后在對(duì)多指標(biāo)數(shù)據(jù)整合分析、交叉驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，還使用了獨(dú)立樣本集進(jìn)行驗(yàn)證，最終確定在95％特異性情況下可實(shí)現(xiàn)超過90％的靈敏度，而在99％特異性的情況下，仍可以穩(wěn)定地達(dá)到87％的靈敏度。

中國(guó)是一個(gè)肝病大國(guó)，根據(jù)世界衛(wèi)生組織2014年公布的數(shù)據(jù)，全球每年新增的肝癌患者中，中國(guó)患者占比超過50％。這是一種隱匿性發(fā)病癌癥，大部分患者在診斷出癌癥時(shí)已是晚期。

對(duì)于腫瘤的治療，早發(fā)現(xiàn)早治療是指導(dǎo)原則。以肺癌的臨床數(shù)據(jù)為例，I期治療后的5年生存率可達(dá)80％，II期的5年生存率可達(dá)60％，III期的5年生存率平均為20％。而肝癌如果在早期就進(jìn)行治療，5年生存率可達(dá)80％。

參與PreCar項(xiàng)目的福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院的劉景豐院長(zhǎng)表示：“通過注射預(yù)防性疫苗，在45歲以下人群，乙肝病毒攜帶率已經(jīng)大幅度降低。但45歲以上人群中，攜帶率依然很高，這部分人是肝癌的高危人群。同時(shí)，由酒精肝、脂肪肝引起的肝硬化、肝癌人群數(shù)量也逐漸增多，肝癌防控形勢(shì)嚴(yán)峻。”

“每年都有2－3％的肝硬化患者轉(zhuǎn)化為肝癌。肝癌防治最重要的有兩步，第一個(gè)是未病人群的預(yù)防，第二則是在肝病患者中的定期篩查，最好能夠在肝癌早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)。”PreCar項(xiàng)目的參與者寧波市第二醫(yī)院肝硬化科主任錢云松教授表示。

“多年來學(xué)術(shù)界和臨床一直在尋找有效的診斷技術(shù)，用于中國(guó)的肝病患者以及肝病防治事業(yè)上。希望通過腫瘤早篩技術(shù)，早發(fā)現(xiàn)早治療，造�；颊吆蜕鐣�(huì)。隨著高通量基因檢測(cè)技術(shù)日益成熟，給了我們一個(gè)全新的思路用以探索癌癥早篩的方法，雖然過程中一定會(huì)充滿了挑戰(zhàn)，但這是中國(guó)、甚至全球共同努力的一個(gè)重要方向�！� 中國(guó)工程院院士、國(guó)家肝癌科學(xué)中心主任、PreCar項(xiàng)目的聯(lián)合發(fā)起人王紅陽(yáng)教授表示。

“基因檢測(cè)技術(shù)在近幾年得到了飛速的發(fā)展，作為現(xiàn)有臨床檢測(cè)技術(shù)的有效補(bǔ)充，它為腫瘤早期預(yù)警篩查等一些臨床難以解決的老問題開辟了一個(gè)新的方向�！� 貝瑞基因總經(jīng)理兼和瑞基因董事周代星博士表示，“我們對(duì)于實(shí)現(xiàn)腫瘤早診早篩有著科學(xué)的嚴(yán)肅態(tài)度，對(duì)自身技術(shù)有充分的自信。隨著算法的迭代升級(jí)，我們得到的篩查結(jié)果將更加準(zhǔn)確�！�

先導(dǎo)性試驗(yàn)的初步成功，確立了和瑞基因在腫瘤早篩上的多組學(xué)實(shí)驗(yàn)方案。同時(shí)，這也對(duì)多類別指標(biāo)的整合分析算法進(jìn)行了探索。但這僅僅是和瑞基因在腫瘤早篩預(yù)警上邁出的第一步。

PreCar項(xiàng)目，被視作中國(guó)肝癌早篩早診研究的一個(gè)重要里程碑。國(guó)家肝癌科學(xué)中心研究員、項(xiàng)目總協(xié)調(diào)陳磊教授對(duì)此表示，“為了順利的開展PreCar項(xiàng)目，確定早診早篩分子標(biāo)志物和檢測(cè)方法是其中關(guān)鍵環(huán)節(jié)。腫瘤的復(fù)雜性使得依靠單一分子標(biāo)志物進(jìn)行早期篩查可能性很低。而多類別分子標(biāo)志物的篩選也很有挑戰(zhàn)，不僅需要從種類眾多的標(biāo)志物中找到合適的，還需要建立各種可靠的低頻探測(cè)技術(shù)。先導(dǎo)試驗(yàn)的完成，印證了我們研究思路，同時(shí)構(gòu)筑起了整個(gè)研究的實(shí)驗(yàn)技術(shù)和分析算法框架�！�

“前期技術(shù)體系的建立對(duì)于大規(guī)模前瞻隊(duì)列的實(shí)施非常重要�！敝墁B先生談到，“整個(gè)研究需要建立在一個(gè)相對(duì)確定和穩(wěn)固的技術(shù)條件上，有了先導(dǎo)試驗(yàn)的充分準(zhǔn)備，后期的前瞻隊(duì)列研究的開展就更加順利了，對(duì)于臨床數(shù)據(jù)的分析可以更加深化�！�

先導(dǎo)性研究驗(yàn)證了肝癌早篩技術(shù)的可能性和可靠性，而前瞻性研究將對(duì)高危人群進(jìn)行為期3年的隨訪和觀察，通過采用多時(shí)點(diǎn)追蹤隨訪的方式對(duì)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行優(yōu)化，直至達(dá)到臨床所需的綜合性能指標(biāo)。

PreCar項(xiàng)目將招募超過1萬例肝癌高危人群（其中肝硬化患者超過5000名，乙肝患者超過5000名），建立隨訪監(jiān)控隊(duì)列、開展為期3年的前瞻性隊(duì)列研究。依托高通量基因組測(cè)序等技術(shù)，進(jìn)行外周血肝癌極早期預(yù)警標(biāo)志物的篩選、鑒定以及應(yīng)用。項(xiàng)目總投資規(guī)模超過1億元，絕大部分由和瑞基因承擔(dān)。可以說，該項(xiàng)目是我國(guó)肝癌臨床基礎(chǔ)研究權(quán)威機(jī)構(gòu)和我國(guó)腫瘤基因檢測(cè)領(lǐng)軍企業(yè)共同合作的典范。

“由于癌癥在人群中較低的發(fā)病率和其發(fā)生機(jī)制的復(fù)雜性，離開了超大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究，腫瘤早診早篩就無從談起。因此盡早建立超大規(guī)模的前瞻性隊(duì)列，取得早篩研究先機(jī)，是實(shí)現(xiàn)早篩臨床落地的必要條件。”陳磊教授表示。

周珺先生對(duì)此也抱有相同看法，“源于實(shí)驗(yàn)室的腫瘤早診早篩基因檢測(cè)技術(shù)，只有在各位臨床專家的指導(dǎo)下，經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶�、大�?guī)模隊(duì)列的驗(yàn)證，證明其在科學(xué)和臨床上都站得住腳，最終才能實(shí)現(xiàn)在臨床上的產(chǎn)品轉(zhuǎn)化�！�

此類大規(guī)模人群研究的必要性在國(guó)內(nèi)外同業(yè)公司間已經(jīng)形成共識(shí)。這幾年來，歐美數(shù)家代表性公司紛紛斥資上億美金開展大型隊(duì)列試驗(yàn)。而中國(guó)公司有望充分利用國(guó)內(nèi)臨床資源豐富的優(yōu)勢(shì)，在同類研究上取得優(yōu)勢(shì)。

“在早期腫瘤細(xì)胞沒有擴(kuò)散的時(shí)候?qū)�疾病進(jìn)行篩查、監(jiān)控、干預(yù)，是目前對(duì)腫瘤最理想的臨床解決方案。我們決定做這件事時(shí)和很多專家進(jìn)行過探討和論證，這也是他們一直在尋求的方向。同時(shí)，我們也做了很長(zhǎng)時(shí)間的技術(shù)儲(chǔ)備，有信心通過技術(shù)手段來幫助臨床實(shí)現(xiàn)目標(biāo)。腫瘤早篩這條道路挑戰(zhàn)無數(shù)，對(duì)此和瑞基因已有充分的準(zhǔn)備�！敝墁B先生表示。

此次的階段性成果展現(xiàn)了和瑞基因的肝癌早篩技術(shù)在臨床應(yīng)用的潛力，這些成果，也將在前瞻性隊(duì)列研究中得到進(jìn)一步驗(yàn)證。公司還透露，在未來合適的時(shí)間，他們將逐步啟動(dòng)服務(wù)的開展和產(chǎn)品轉(zhuǎn)化。

“很快，我們將有多個(gè)腫瘤早診研究項(xiàng)目落地�！敝墁B先生補(bǔ)充道。