前言

中國是美食大國，然而高油高鹽的飲食導致中國胃癌患病率普遍高于全球平均水平，這使得胃癌在中國成為最常見的癌癥之一（僅次于肺癌）。檢測、診斷、合理用藥，這一切應如何組合才能使得胃癌的療效最大化？身處賽道中的醫(yī)療企業(yè)，又將如何抓住機遇？本文將通過梳理胃癌診治中的挑戰(zhàn)，總結(jié)未來發(fā)展方向。

一、胃癌

胃癌(Gastric Carcinoma)是我國最常見的惡性腫瘤之一。我國每年新增胃癌病例數(shù)約40萬，死亡病例數(shù)約35萬，其發(fā)病率在我國惡性腫瘤中排名第二位，死亡率排名第三位。由于早期胃癌癥狀不典型，確診時多數(shù)已是進展期胃癌，預后較差。隨著胃鏡檢查的普及以及環(huán)境衛(wèi)生、飲食習慣的改善，近年來胃癌的發(fā)病率及死亡率呈下降趨勢。

在規(guī)范治療下，Ⅰ期胃癌治療后的5 年生存率為82%～95%，Ⅱ期為55%左右，Ⅲ期為15%～30%，Ⅳ期不足2%。因此，開發(fā)針對胃癌的新藥和更好的診斷方法，對于提高胃癌的治療效果，降低胃癌死亡率具有重要的意義。

二、胃癌醫(yī)療市場

全球胃癌患病率

根據(jù)WHO估算，2018年全球胃癌發(fā)病人數(shù)約為1.03百萬人，占全球癌癥發(fā)病人數(shù)的5.72%。東亞地區(qū)的飲食普遍偏咸而導致鹽攝入量過高，而一些傳統(tǒng)食品中（例如腌菜）易于產(chǎn)生亞硝酸鹽。這些誘因?qū)е聳|亞地區(qū)的胃癌患病率高于全球平均水平。而在中國，胃癌是僅次于肺癌的惡性腫瘤，這一現(xiàn)象與美國截然不同。在短時間內(nèi)，傳統(tǒng)飲食習慣很難發(fā)生較大轉(zhuǎn)變，因此提高診斷和治療效果很有必要。

據(jù)GlobalData估算，未來一段時間內(nèi)胃癌治療市場將經(jīng)歷快速增長，從2014年的11.3億美元增長到2024年的43.9億美元。而這其中一大部分增長都將發(fā)生在亞太地區(qū)，特別是中日韓。由于胃癌早期浸潤較淺而不易轉(zhuǎn)移，如果能及早發(fā)現(xiàn)并治療，患者的生存率將大大提高。但是如果在胃癌進展較深入時才發(fā)現(xiàn)，則由于浸潤轉(zhuǎn)移導致治療效果極差，治愈率和生存率變得極低。

日韓兩國在意識到胃癌的嚴重性后，開展和普及了較為全面的胃癌早篩，這一進步使得日本的胃癌死亡率遠低于中國。而隨著經(jīng)濟發(fā)展和技術(shù)進步，未來幾年中國也將普及胃癌早篩及伴隨診斷，這將極大改善中國胃癌患者的治療前景，也將帶來巨大的胃癌醫(yī)療市場增長。

三、胃癌治療藥物

胃癌的治療主要分為手術(shù)治療和藥物治療。早期胃癌可內(nèi)鏡下切除。隨著內(nèi)鏡技術(shù)不斷創(chuàng)新和發(fā)展，進展期胃癌的治療也可采用開腹或腹腔鏡下胃切除及淋巴結(jié)清掃術(shù)。對于分期較晚的胃癌和不能手術(shù)切除的胃癌，則需要使用化學藥物治療。

1. 傳統(tǒng)化學藥物

主要包括5-氟尿嘧啶( 5-FU) 、卡培他濱、替吉奧、順鉑、奧沙利鉑、紫杉醇、多西他賽、白蛋白紫杉醇、伊立替康、表阿霉素等藥物。目前國內(nèi)胃癌藥物占比最高的藥物類型仍為氟尿嘧啶類。

在氟尿嘧啶類藥物中，卡培他濱是由羅氏開發(fā)的新一代口服氟尿嘧啶抗腫瘤藥物，于1998年獲批上市。在專利到期后，國內(nèi)仿制藥開始上市。恒瑞醫(yī)藥仿制藥于2012年獲批，齊魯制藥仿制藥于2013年獲批，正大天晴仿制藥于2014年獲批，進口藥和仿制藥同時在國內(nèi)市場占有主要位置。

國內(nèi)胃癌化療藥物占比

2. 靶向藥物

除傳統(tǒng)化療藥物外，隨著分子生物學的進步，也有一系列的靶向藥物被開發(fā)出來并進入臨床。其中比較重要的靶點包括HER-2和VEGFR。

（1）HER-2

生長因子和其受體在細胞生長、分化方面起關(guān)鍵性作用，而在腫瘤細胞中存在過量高表達�？贵w作用于伴有Her-2受體過度表達的腫瘤細胞，抑制生長因子與腫瘤細胞的相互作用。

曲妥珠單抗（赫賽汀）由羅氏開發(fā)，于1998年獲得FDA批準率先在美國上市。據(jù)該公司財報，2018年全球銷售額近70億美元，是羅氏的重磅產(chǎn)品，在全球藥品種類中也位列前十。但是隨著專利到期，越來越多的生物類似藥上市，對原研藥造成較大沖擊。

赫賽汀

國內(nèi)曲妥珠單抗類似物開發(fā)主要有三家企業(yè)，復宏漢霖，嘉和生物和安科生物。其中復宏漢霖的曲妥珠單抗類似物已經(jīng)在2019年申請上市，已納入優(yōu)先審評程序。該藥也獲得歐盟上市申請受理，有望進入海外市場。嘉和生物和安科生物的曲妥珠單抗類似物均已進入III期臨床，這三家藥企為國內(nèi)HER-2單抗研發(fā)的第一梯隊。

（2）VEGFR

特異性阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2）及下游血管生成相關(guān)通路的人源化單克隆抗體，通過阻斷腫瘤微血管生長，減少腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。雷莫蘆單抗由禮來開發(fā)，2014年獲得FDA批準上市，商品名Gyramza，用于治療化療失敗的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌。目前國內(nèi)尚無仿制藥上市，科倫藥業(yè)、步長制藥、正大天晴和東方百泰都有相關(guān)單克隆藥物研發(fā)，但是距離上市尚需一定時間。

雷莫蘆單抗

除單克隆抗體外，小分子藥物阿帕替尼也證明有良好的抗癌效果。阿帕替尼是一種抗VEGFR-2的小分子靶向藥物，通過高度選擇性競爭血管內(nèi)皮細胞生長因子受體-2的ATP結(jié)合位點，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導，抑制酪氨酸激酶的生成從而抑制腫瘤組織新血管的生成。阿帕替尼由恒瑞醫(yī)藥研發(fā)，是具有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家1.1類創(chuàng)新藥，于2014年10月獲批上市，2017年通過談判被納入國家醫(yī)保目錄。

阿帕替尼

（3）藥物研發(fā)前景

目前針對胃癌的藥物相對較少，相關(guān)靶點也在進一步研究。未來研發(fā)方向主要有兩個，一是開發(fā)新的免疫治療藥物，特別是目前針對胃癌的靶點太少，所以需要進一步發(fā)現(xiàn)新的靶點和驗證原有靶點是否在胃癌中仍有效果。例如PD1/PDL1在胃癌中的治療效果，或者尋找胃癌中特有靶點。另外，對現(xiàn)有藥物開發(fā)組合用藥和合理用藥也有助于獲得更好的效果和拉動市場，如曲妥珠單抗聯(lián)用順鉑-氟尿嘧啶/卡培他濱化療的效果優(yōu)于單純化療效果。而在這一過程中，單抗藥物將發(fā)揮越來越重要的藥物，有能力進行單抗藥物研發(fā)的企業(yè)將獲得更大優(yōu)勢。

四、胃癌診斷前景

（1）傳統(tǒng)診斷方法

胃鏡檢查是診斷胃癌的金標準，近年來，內(nèi)鏡技術(shù)不斷發(fā)展，各種新型消化內(nèi)鏡逐步應用于臨床，實現(xiàn)了胃癌的早期診斷和內(nèi)鏡下治療。醫(yī)生可以選擇白光胃鏡、染色胃鏡、超聲內(nèi)鏡等方法進行檢查。在發(fā)現(xiàn)可疑區(qū)域后，可以取標本進行免疫組化分析相關(guān)免疫標記物，進而進行確診。目前染色胃鏡和超聲內(nèi)鏡等技術(shù)較為復雜的器械，仍以進口產(chǎn)品為主，特別是日本奧林巴斯的產(chǎn)品線較為豐富和值得信賴。對這一細分領(lǐng)域進行國產(chǎn)化在技術(shù)上有一定的挑戰(zhàn)性，也有較大的機遇和市場空間。

（2）液體活檢

由于胃鏡檢查是一項侵入性檢查，患者耐受性差，臨床工作中希望找到微創(chuàng)、易于檢測、敏感性及特異性均較高的生物學方法，這也符合了液體活檢的要求。研究發(fā)現(xiàn)cfDNA 對胃癌診斷的敏感性為96.67%，特異性為94.11%。另外，對于特定基因進行檢測也有一定的效果，如HER-2過表達乳腺癌細胞會產(chǎn)生HER-2+外泌體，不過這一現(xiàn)象是否會在胃癌中存在還不清楚。

液體活檢是比傳統(tǒng)檢測更快捷、方便且易于推廣的檢測方法，是未來癌癥早期檢測的方向，在合理用藥（特別是靶向藥物）方面具有非常廣闊的市場空間。目前針對胃癌的分子標志物種類不足，相關(guān)度極高的只有HER-2與HER-2陽性的胃癌，這為胃癌的診斷帶來極大的困難（特別是有相當部分的胃癌患者是HER-2陰性的）。因此最主要的目標是發(fā)現(xiàn)更多生物標志物并應用于胃癌檢測來提高有效性和準確性。目前有許多企業(yè)以液體活檢作為重要業(yè)務組成部分，期待這些企業(yè)能夠在胃癌領(lǐng)域有所突破。

結(jié)語

胃癌作為中國最常見的惡性腫瘤之一，嚴重影響了中國人身體健康和平均壽命。然而相比于其他復雜癌癥，在美國、日本等國家的先進經(jīng)驗證明，進行科學預防篩查和治療，有望大幅度降低胃癌死亡率，并獲得較好的治療效果。我國目前的胃癌診治還有很長的路要走，這也催生了很多熱點領(lǐng)域。我們認為，目前在藥物研發(fā)領(lǐng)域的新靶點單克隆抗體與液體活檢中的新生物標志物（特別是針對HER-2陰性患者）將為胃癌診治帶來新的進步，也將為這些醫(yī)療企業(yè)帶來新的發(fā)展機遇。