近日，丹麥上市公司Genmab發(fā)布其2019年財報，Genmab在2019年實現(xiàn)收入53.66億丹麥克朗（約7.92億美元），與2018年（30.25億丹麥克朗，約4.47億美元）相比，同比增長77.4%。收入增長主要依靠其核心合作研發(fā)管線奧法木單抗（Arzerra，2019年美國市場凈銷售額1700萬美元）、DARZALEX（2019年美國市場凈銷售額29.98億美元）。

Genmab成立于1999年2月，總部位于丹麥哥本哈根，專注于癌癥創(chuàng)新抗體藥物研發(fā)。公司成立一年后，迅速獲得了近5000萬美元融資。2000年，Genmab在哥本哈根和法蘭克福上市，IPO募集資金15.6億丹麥克朗（約2.26億美元），創(chuàng)造了當時歐洲生物科技公司的IPO記錄。2019年7月，Genmab在納斯達克上市，IPO共募集5.059億美元。目前Genmab有三項合作研發(fā)的管線已經(jīng)上市銷售，公司市值達148億美元，成為歐洲領(lǐng)先的生物科技公司之一。

Genmab由Florian Schonharting、Donald Lee Drakeman、和Jan GJ van de Winkel聯(lián)合創(chuàng)立，F(xiàn)lorian擔任公司CEO，Winkel出任公司CSO。Genmab是美國生物技術(shù)公司Medarex在歐洲的衍生公司，保留了Medarex的抗體業(yè)務(wù)。2009年，Medarex被百時美施貴寶以32億美元收購，但Medarex被收購并未影響Genmab的保持獨立發(fā)展。

專注產(chǎn)品而非技術(shù)，探索合適的研發(fā)模式

合作研發(fā)是癌癥藥物研發(fā)的常見模式，Genmab也不出其外。在Florian領(lǐng)導(dǎo)下，上市后的Genmab開始廣泛尋求合作，共研管線。2002年，Genmab和Bionomics、Paradigm Therapeutics、ACE BioScience、Semaia、JARI Pharmaceutics BV等多家生物科技公司宣布達成抗體藥物研發(fā)合作，管線覆蓋血液瘤、傳染性疾病、免疫性疾病等領(lǐng)域，制藥巨頭羅氏、安進、GSK（葛蘭素史克）也向Genmab拋出橄欖枝。2002年，羅氏向Genmab投資2000萬美元，獲得后者核心研發(fā)平臺，以及單抗管線的臨床開發(fā)權(quán)限，包括用于肉瘤和非小細胞肺癌的單抗藥物RG1507（2009年該計劃被中止）。2003年，安進與Genmab達成合作，將共同研發(fā)治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的單抗AMG 714

在此期間，Genmab也推出了其核心抗體藥物研發(fā)平臺Humax-TAC、UniBody抗體藥物發(fā)現(xiàn)平臺。2006年，Genmab與GSK（葛蘭素史克）達成合作，將共同開發(fā)和商業(yè)化基于UniBody的單抗藥物奧法木單抗（ofatumumab，Arzerra）。

根據(jù)協(xié)議條款，GSK將投資20.33億丹麥克朗（約合3.57億美元）用于購買Genmab關(guān)于奧法木單抗及其靶向CD20的抗體藥物的全球獨家授權(quán)。在2008年以前，Genmab將獨自承擔奧法木單抗以及另外兩項腫瘤管線的研發(fā)費用。從2008年開始，GSK和Genmab將平均分攤研發(fā)費用，GSK負責奧法木單抗的生產(chǎn)，獲得其所有商業(yè)化權(quán)限。

盡管Genmab管線豐富，短時間內(nèi)啟動了十余個管線的研發(fā)，但數(shù)年來卻鮮有產(chǎn)出。這種前期激進的管線擴張策略也給Genmab帶來巨額的經(jīng)濟負擔，且2008年金融危機后融資困難加劇，自2000年之后的十年，Genmab僅在2009年獲得GSK定投的2300萬美元融資，此外并無資金涌入，Genmab逐漸陷入困境。

直到2010年，聯(lián)合創(chuàng)始人Jan G.J. van de Winkel出任CEO，Genmab才開始走出財務(wù)困境。Winkel博士擁有超過20年的抗體領(lǐng)域的研發(fā)經(jīng)驗，曾擔任Medarex Europe的副總裁與科學總監(jiān)。與Florian相比，Winkel博士更注重產(chǎn)品而非技術(shù)本身，他首先修改了Genmab與GSK在CD20單抗Arzerra（ofatumumab）的研發(fā)合作協(xié)議，將上市后1:1的銷售分成比例減少，GSK也將負責自身免疫疾病適應(yīng)癥的開發(fā)，并與Genmab合作開發(fā)腫瘤適應(yīng)癥，因而收到GSK支付的9000萬美元的預(yù)付款，減輕了此前研發(fā)階段Genmab承擔全部開支的壓力。

2014年，奧法木單抗獲FDA批準作為一線治療藥物，與苯丁酸氮芥聯(lián)合使用，以治療不適合使用氟達拉濱治療的慢性淋巴細胞白血�。–LL）患者；Arzerra獲準在歐洲用作CLL與苯丁酸氮芥或苯達莫司汀聯(lián)用的一線治療藥物，適用于不符合氟達拉濱治療的患者。Arzerra成為Genmab第一個上市的產(chǎn)品，這也為后續(xù)多發(fā)骨髓瘤重磅炸彈單抗藥物Darzalex（Daratumumab）的開發(fā)減輕負擔。2015年，諾華收購了奧法木單抗的所有剩余權(quán)利，包括奧法木單抗的潛在適應(yīng)癥的開發(fā)與商業(yè)化權(quán)限，

多個抗體藥物研發(fā)平臺

Genmab擁有4類抗體藥物研發(fā)平臺：基于UltiMAb的裸抗體藥物平臺HuMAb、 雙特異性抗體平臺DuoBody 、增強型抗體平臺HexaBody以及強增強型抗體平臺HexElect。此外，Genmab還與ADC Therapeutics（ADCT）達成合作，共同開發(fā)基于公司HuMax-TAC的抗體偶聯(lián)藥物(ADC)。

HuMAb平臺是通過轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)平臺UltiMAb 研發(fā)將人類基因?qū)�入到小鼠中，使轉(zhuǎn)基因小鼠直接產(chǎn)生全人源化抗體，而非通過基因工程手段實現(xiàn)的全人源化抗體。UltiMAb平臺由Medarex開發(fā)并授權(quán)給Genmab，HuMAb平臺可以快速生成抗體，并基于所需的結(jié)合特性和作用機理篩選特異性抗體。Genmab公司對該平臺進行了大量優(yōu)化，實現(xiàn)自動化抗體生成和的HuMab表征的過程，從而開發(fā)出有效的抗體藥物管線。

DuoBody平臺是用于研發(fā)雙特異性抗體的平臺，可以快速、大量的生成雙特異性抗體。單克隆抗體通過位于抗體兩臂末端的兩個相同且高度特異性的結(jié)合區(qū)與靶分子結(jié)合。在雙特異性抗體中，這兩個結(jié)合區(qū)并不相同，并且每個區(qū)都可以與同一抗原上不同的抗原表位結(jié)合。因此，雙特異性抗體與單抗相比，可以更特異地結(jié)合到某個靶細胞，或者可以將靶細胞與人體免疫細胞結(jié)合起來，從而殺傷靶細胞。

HexaBody平臺是由Genmab公司自主開發(fā)的專利技術(shù)，旨在提高抗體的療效�？贵w可以通過各種細胞毒性機制消除病原體和腫瘤細胞，而HexaBody平臺增強了抗體的殺傷能力，同時并不會破壞抗體規(guī)則的結(jié)構(gòu)和特異性。該技術(shù)具有增強抗體的潛力，可廣泛用于癌癥和傳染病的抗體藥物研發(fā)。

HexElect抗體平臺是Genmab自主研發(fā)的最新的專利技術(shù)，通過結(jié)合兩個HexaBody分子，從而有效地、選擇性地僅靶向同時表達兩個靶標的細胞。HexElect平臺能最大程度地發(fā)揮了藥效，同時最大程度地降低了藥物潛在毒性，有望帶來更加安全有效的產(chǎn)品。

目前，Genmab正通過四大抗體藥物研發(fā)平臺開發(fā)約20個管線，這些管線均處于臨床前研發(fā)階段。

合作研發(fā)與自主研發(fā)并行

Winkel博士領(lǐng)導(dǎo)下的Genmab更加活躍地尋求生物制藥領(lǐng)域技術(shù)、產(chǎn)品和合作，無論是生物初創(chuàng)企業(yè)、生物科技公司，還是學術(shù)研究中心、藍籌（背景實力強大、業(yè)績優(yōu)秀）制藥公司均有大大小小的合作，合作對象包括諾華制藥、百時美施貴寶、楊森制藥、ADC Therapeutics、西雅圖遺傳學、Immatics Biotechnologies GmbH、BliNK Biomedical、Agenus Inc、Humabs BioMed、CureVac AG、Novo Nordisk、H. Lundbeck A / S等。

一方面，Genmab通過license-in獲得授權(quán)許可來彌補技術(shù)短板，結(jié)合自有平臺自主研發(fā)創(chuàng)新管線。例如，在于西雅圖遺傳學公司的合作中，Genmab獲得了其抗體偶聯(lián)藥物（ADC）技術(shù)的使用權(quán)限，并將與西雅圖遺傳學共同享有合作管線的商業(yè)化權(quán)限；與BioNTech的合作中，Genmab將向BioNTech支付1000萬美元的預(yù)付款，BioNTech將提供針對免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵靶標的專利性抗體，Genmab將提供DuoBody技術(shù)平臺，對于共同開發(fā)的候選藥物，開發(fā)費與商業(yè)化權(quán)限將在以后平均分配。

另一方面，Genmab通過license-out獲得研發(fā)運營資金，以及合作推進的管線。包括與百時美施貴寶合作研發(fā)的HuMax-IL8，與楊森制藥共同研發(fā)的JNJ系列產(chǎn)品，與ADC Therapeutics共同研發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物ADCT-301等，Genmab將有權(quán)獲得這些合作管線的里程碑付款和凈銷售額的特許權(quán)使用費。因而Genmab在保持6項自主藥研發(fā)管線（開發(fā)與商業(yè)化所有權(quán)占比超過50%）的基礎(chǔ)上，通過共同開發(fā)也擁有了十余項管線，總管線數(shù)量將近20項。

Genmab在研管線

解決專利糾紛，赴美上市

值得一提的是，Genmab還在2019年與CureVac AG和Tempus達成合作。CureVac AG專注于mRNA疫苗研發(fā)，與Genmab的合作將結(jié)合其專利性的mRNA藥物研發(fā)平臺以及Genmab的抗體藥物研發(fā)平臺。Tempus致力于用AI驅(qū)動精準醫(yī)學，通過將基因組學數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù)結(jié)合，建立了世界最大的癌癥數(shù)據(jù)庫之一。很顯然，Genmab并不滿足于傳統(tǒng)的癌癥抗體藥物研發(fā)方式，而是在嘗試將先進的mRNA療法，以及醫(yī)療AI手段加速抗體藥物研發(fā)。

其中，Genmab與強生旗下的楊森制藥研發(fā)的重磅炸彈藥物Darzalex（daratumumab）可謂是歷盡波折。2012年8月，Genmab宣布與楊森制藥達成Darzalex的全球許可和開發(fā)協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，Genmab授予Janssen獨家全球許可，以開發(fā)和商業(yè)化daratumumab以及人源化CD38抗體。

2015年， Darzalex獲得美國FDA批準，用于多發(fā)性骨髓瘤治療。2016年，DARZALEX獲FDA批準，可與來那度胺和地塞米松或硼替佐米和地塞米松聯(lián)用，用于治療接受過至少一種先前治療的多發(fā)性骨髓瘤患者。

2017年，日本厚生勞動省批準的DARZALEX（daratumumab）可與來那度胺和地塞米松或硼替佐米和地塞米松聯(lián)用，用于治療患有復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的成年人；Darzalex自上市以來已經(jīng)被廣泛用于一線治療市場，銷售額猛增，2018年的全球銷售額更是達到20.25億美元。

好景不長，2016年，MorphoSys向Genmab與楊森提起法律訴訟，狀告Darzalex侵犯了其專利，該專利涉及以CD38為靶點的某些特征的抗體。鑒于Darzalex已獲批準，并推向美國市場，MorphoSys早在2005年提交了以CD38為靶點的某些特征的抗體的專利，因而認為Darzalex在美國的銷售將侵犯其專利。

生物制藥公司的專利糾紛往往引發(fā)巨額的賠償，Genmab因此股價暴跌了10%以上。盡管地方法院裁定MorphoSys的專利訴訟無效，但MorphoSys遲遲未與Genmab達成和解，Genmab也始終處于漩渦中心，直到2019年1月，各方才達成和解。2019年7月，Genmab在納斯達克成功上市。

2020年，TEPEZZA（teprotumumab）獲FDA被批準用于甲狀腺眼病治療，成為Genmab第三個上市產(chǎn)品。該藥最初是由Genmab公司和羅氏共同開發(fā)的，2012年River Vision Development Corporation獲得了該藥物的研發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。2017年Horizon以1.45億美元收購了River Vision并繼續(xù)開發(fā)該藥。2013年，Teprotumumab被美國FDA認證為治療格雷夫斯眼病的孤兒藥。Tepezza是目前第一種也是唯一一種獲得FDA批準用于治療TED的藥物

總的來看，Genmab的現(xiàn)有管線組合主要為三類，第一，自主研發(fā)的四大抗體藥物平臺的管線，這些管線處于臨床前研究階段，構(gòu)建了Genmab的核心競爭力；第二，通過license-in合作研發(fā)的管線，Genmab對這類管線享有50%及其以上的商業(yè)化權(quán)限，是未來Genmab成功變現(xiàn)的關(guān)鍵要素；第三，通過license-out合作研發(fā)的管線，Genmab對此類管線的所有權(quán)較為稀薄，僅能獲得里程碑付款和上市凈銷售額的特許權(quán)使用費。

不難看出，Genmab通過多樣化的研發(fā)策略來推進核心管線研發(fā)，分散研發(fā)風險。Genmab已上市的奧法木單抗、Darzalex、TEPEZZA三個產(chǎn)品，均為通過license-out合作研發(fā)的，Genmab也憑此完成在納斯達克的上市，并將IPO募集資金投入到為核心管線研發(fā)中。這不失為一種創(chuàng)新的研發(fā)策略，未來，Genmab還能走多遠，仍值得我們期待。

作者：曹弦