2020年4月30日，由國(guó)家代謝病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（上海），上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院?jiǎn)��?dòng)的ChinaMAP（中國(guó)代謝解析計(jì)劃）聯(lián)盟攜全國(guó)29家研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)院，在中科院上海生命科學(xué)研究院主辦的《Cell Research》雜志首次報(bào)道了最大規(guī)模中國(guó)人群全基因組測(cè)序和表型研究。

本次研究的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)產(chǎn)出自華大智造DNBSEQ測(cè)序平臺(tái)，覆蓋了全國(guó)27個(gè)省份和直轄市，8個(gè)民族，1萬(wàn)例以上樣本。這一研究通過(guò)國(guó)內(nèi)自主開發(fā)的儀器、平臺(tái)、分析方法，對(duì)中國(guó)人的基因組特征進(jìn)行深入、廣泛的研究，具有前所未有的重要意義。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、國(guó)家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心的寧光院士，王衛(wèi)慶教授和畢宇芳教授是論文的共同通訊作者，曹亞南研究員、李林研究員和徐敏研究員等為共同第一作者。

2020年6月26日，由基云惠康、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)工程分會(huì)、人民網(wǎng)和錢塘江區(qū)管委會(huì)主辦的第七屆N·GS創(chuàng)新開發(fā)者大會(huì)在杭州市錢塘新區(qū)舉行，曹亞南研究員出席并發(fā)表題為主題演講。曹亞南研究員指出，目前全球各國(guó)已經(jīng)有多項(xiàng)超大規(guī)模的前瞻性流行病學(xué)隊(duì)列研究正在進(jìn)行中，為一系列應(yīng)用研究提供了系統(tǒng)的數(shù)據(jù)支撐。

他表示，對(duì)人群樣本的無(wú)偏選擇能夠更好地估計(jì)遺傳效應(yīng)與疾病或疾病標(biāo)記之間的關(guān)聯(lián)，健康記錄的長(zhǎng)期追蹤是評(píng)估疾病與環(huán)境因素關(guān)聯(lián)不可或缺的，不同規(guī)模的隊(duì)列可觀察到的新發(fā)病例數(shù)，有利于發(fā)病率低的疾病的病因研究。此外，曹研究員強(qiáng)調(diào)，發(fā)病機(jī)制的檢測(cè)和常見病診斷的建立是進(jìn)行準(zhǔn)確風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的前提。

那么，這項(xiàng)以無(wú)差別的中國(guó)人群為樣本的研究揭示了中國(guó)人群哪些基因組特征？中國(guó)人群不同民族以及與其他人群存在怎樣的差異？這項(xiàng)研究成果對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療、臨床指南等具有哪些應(yīng)用指導(dǎo)意義？演講結(jié)束后，動(dòng)脈網(wǎng)第一時(shí)間對(duì)曹亞南研究員進(jìn)行了專訪，就以上問(wèn)題進(jìn)行深入對(duì)話，并整理如下。

大規(guī)模人群隊(duì)列研究的中國(guó)進(jìn)程

動(dòng)脈網(wǎng)：首先，請(qǐng)您分享下ChinaMAP的由來(lái)。這項(xiàng)面向中國(guó)人群的大規(guī)模研究是在怎樣背景下開展起來(lái)的？

曹亞南研究員：大規(guī)模人群隊(duì)列的基因組學(xué)和多組學(xué)大數(shù)據(jù)正在重大慢病、腫瘤和遺傳病的預(yù)防、診斷和新藥研發(fā)中發(fā)揮引領(lǐng)作用，推動(dòng)個(gè)體化精準(zhǔn)健康管理和疾病診療的變革。美國(guó)和歐洲已實(shí)施多項(xiàng)以大規(guī)模隊(duì)列的基因分型、基因組測(cè)序數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué)研究計(jì)劃，包括著名的英國(guó)生物樣本庫(kù)（UK Biobank），腫瘤基因組圖譜（TCGA）計(jì)劃和多組學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究計(jì)劃（TOPMed）等，產(chǎn)生了一系列具有深遠(yuǎn)影響的里程碑式成果。

長(zhǎng)期以來(lái)，中國(guó)人的很多遺傳疾病研究，都直接應(yīng)用外國(guó)人的數(shù)據(jù)和結(jié)論。但由于不同地域人群和種族之間的歷史淵源和遺傳背景存在著巨大差異，如果把具有其他人群偏向性的知識(shí)和結(jié)論直接拿來(lái)做為中國(guó)人的疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、遺傳咨詢或診斷治療依據(jù)，是不完善和不可靠的。因此，國(guó)家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（上海）基于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院牽頭開展了多項(xiàng)覆蓋全國(guó)的隊(duì)列研究，依托轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國(guó)家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施（上海）和醫(yī)學(xué)基因組學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，實(shí)施了中國(guó)代謝解析計(jì)劃ChinaMAP （China Metabolic Analytics Project），旨在用中國(guó)人的數(shù)據(jù)建立針對(duì)中國(guó)人群的精準(zhǔn)醫(yī)療體系。

動(dòng)脈網(wǎng)：開展這樣大規(guī)模人群的研究，您和您的團(tuán)隊(duì)采用了什么樣的研究方法和策略？

曹亞南研究員：我們對(duì)隊(duì)列中代表中國(guó)不同地區(qū)和民族的10588例人DNA樣本進(jìn)行了40X深度全基因組測(cè)序。由于樣本量巨大，對(duì)測(cè)序成本、通量有很高的要求，并且需要兼顧測(cè)序準(zhǔn)確性，于是選擇了華大智造的國(guó)產(chǎn)自主高通量測(cè)序平臺(tái)DNBSEQ。

在獲得測(cè)序數(shù)據(jù)之后，我們完成了高質(zhì)量的中國(guó)人群遺傳變異數(shù)據(jù)構(gòu)建、中國(guó)人群體結(jié)構(gòu)分析、基因組特征比較以及變異頻譜和致病性變異解析。

目前，在ChinaMAP一期數(shù)據(jù)庫(kù)中，包含1．36億個(gè)基因多態(tài)性位點(diǎn)（SNP）和1千萬(wàn)個(gè)插入或缺失位點(diǎn)（INDEL），其中一半是在國(guó)際通用的dbSNP、千人基因組、gnomAD和TOPMed數(shù)據(jù)庫(kù)中均沒有的新位點(diǎn)。

動(dòng)脈網(wǎng)：ChinaMAP這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)庫(kù)是如何開放和使用的？

曹亞南研究員：關(guān)于數(shù)據(jù)開放的問(wèn)題，在ChinaMAP數(shù)據(jù)庫(kù)中所有變異的位置、注釋、頻率和數(shù)據(jù)質(zhì)量等信息，可在國(guó)家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心的網(wǎng)站搜索，為我國(guó)的醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)研究提供服務(wù)。

大規(guī)模人群隊(duì)列研究的中國(guó)特點(diǎn)

動(dòng)脈網(wǎng)：從這項(xiàng)研究結(jié)果看，我國(guó)不同地域和民族的遺傳特征是否存差異？

曹亞南研究員：我國(guó)地緣遼闊且民族眾多，ChinaMAP一期研究覆蓋中國(guó)七大地理區(qū)域，包括了人口排名前十的漢族、壯族、回族、滿族、苗族、彝族、藏族和蒙古族，顯示了中華民族跨地理區(qū)域人群遺傳背景的多樣性和復(fù)雜性。

研究團(tuán)隊(duì)首次揭示了漢族人群可顯著分成七個(gè)亞群：北方漢族（北京、天津、河南、河北、山東、遼寧、吉林、黑龍江、山西），西北漢族（甘肅、陜西），東部漢族（江蘇、浙江、上海、安徽），中部漢族（湖北），南方漢族（貴州、四川、重慶、湖南、云南、江西），東南漢族（福建）和嶺南漢族（廣東、廣西）。

此外，在少數(shù)民族中，藏族、彝族、蒙古族、苗族和壯族都有著獨(dú)特的人群聚類，而滿族和北方漢族相近，回族和西北、北方漢族相近。不同地域人群的變異特征也與中國(guó)歷史上的人口遷徙和變遷相關(guān)，例如河西走廊是絲綢之路中不同民族遷徙的交通要道，歷史上包括粟特人等許多民族曾在此經(jīng)商生活。ChinaMAP研究揭示，現(xiàn)代河西走廊地區(qū)的人們具有的基因多態(tài)性位點(diǎn)數(shù)量更多更復(fù)雜。

動(dòng)脈網(wǎng)：通過(guò)這項(xiàng)研究可以看出中國(guó)人群較歐美人群，更容易患哪些疾�。�

曹亞南研究員：ChinaMAP對(duì)中國(guó)人群的遺傳性疾病相關(guān)變異位點(diǎn)進(jìn)行了全面分析。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人群中先天性甲狀腺功能減低癥、慢性胰腺炎、遺傳性掌跖角化癥等疾病的致病基因變異攜帶者較歐美人群顯著更多，且具有地域分布特征，這些結(jié)果對(duì)我國(guó)重點(diǎn)遺傳性疾病的篩查和防控具有參考價(jià)值。例如，中國(guó)人和日本人高發(fā)的長(zhǎng)島型掌跖角化癥相關(guān)SERPINB7基因致病位點(diǎn)rs142859678的等位基因頻率是歐美人群的約20倍。與甲狀腺功能減退發(fā)生相關(guān)的一些致病變異頻率在中國(guó)人群中比歐美人群高10倍以上。

疾病相關(guān)變異位點(diǎn)在中國(guó)人群與歐美人群中的頻率差異，說(shuō)明我國(guó)的遺傳咨詢和解讀，對(duì)重要性不確定的基因變異（VUS）的研究，以及相關(guān)臨床指南和路徑制定，需要依據(jù)中國(guó)人自己的大樣本和高質(zhì)量數(shù)據(jù)。

動(dòng)脈網(wǎng)：針對(duì)2型糖尿病和肥胖等發(fā)病率高的重大慢病，中國(guó)人群與歐美人群有哪些不同？

曹亞南研究員：在復(fù)雜疾病的遺傳因素中，很多效應(yīng)較強(qiáng)的基因變異大多存在于在特定的地理區(qū)域和種族群體中，只有基于特定人群完善的數(shù)據(jù)分析才有可能對(duì)這個(gè)人群的疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行精準(zhǔn)評(píng)估。例如，歐洲人群中最顯著的Ⅱ型糖尿病遺傳風(fēng)險(xiǎn)TCF7L2基因變異（如rs7903146）在中國(guó)人中的頻率卻很低，可見在代謝特征和疾病研究中僅參考和驗(yàn)證歐美人群的結(jié)果是不行的。

另外，一個(gè)人攜帶的某個(gè)基因變異產(chǎn)生的疾病風(fēng)險(xiǎn)可能并不大，但綜合多個(gè)基因變異的作用后對(duì)個(gè)體特征有重大影響。因此，基于特定人群的大規(guī)�；�因型和表型數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS）評(píng)估個(gè)體的疾病風(fēng)險(xiǎn)是一種比較準(zhǔn)確的方法。在ChinaMAP研究中，研究者對(duì)Ⅱ型糖尿病遺傳風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，以量化評(píng)分、年齡和血糖值的排序三維顯示了每個(gè)人在整個(gè)群體中的精確位置。多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分排名顯示了Ⅱ型糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體之間存在非常顯著的血糖差異，高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體隨著年齡的增加，空腹和餐后2小時(shí)血糖都顯著高于中風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)者。

此外，對(duì)比證實(shí)，基于東亞人群的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)比基于歐洲人群的數(shù)據(jù)結(jié)果更加準(zhǔn)確。這些結(jié)果提示基于中國(guó)人群基礎(chǔ)數(shù)據(jù)對(duì)Ⅱ型糖尿病及其他代謝性疾病進(jìn)行精確風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要性，對(duì)重大慢病的預(yù)防、個(gè)體化健康管理和公共衛(wèi)生決策具有價(jià)值。

在體重指數(shù)BMI相關(guān)分析中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了新的東亞人群特異性CADM2基因位點(diǎn)，CADM2在動(dòng)物研究中已證實(shí)參與調(diào)節(jié)體重和能量穩(wěn)態(tài)。FTO等在歐美人群中發(fā)現(xiàn)的重要肥胖相關(guān)基因位點(diǎn)，在ChinaMAP研究結(jié)果中并不顯著。這些發(fā)現(xiàn)提示，對(duì)大規(guī)模中國(guó)人群特異性的基因組學(xué)的研究，對(duì)分子機(jī)制和個(gè)體化診治的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)體系建立很重要。

中國(guó)人群精準(zhǔn)醫(yī)療體系是世界精準(zhǔn)醫(yī)療體系不可或缺的一部分

動(dòng)脈網(wǎng)：ChinaMAP在現(xiàn)階段以及未來(lái)可以預(yù)見的一段時(shí)期內(nèi)，帶來(lái)了哪些方面的啟示？

曹亞南研究員：首先， ChinaMAP揭示了中國(guó)人群中很多疾病相關(guān)的致病基因變異頻率與歐美人群存在差異，為我國(guó)的遺傳咨詢和解讀，遺傳病的篩查和防控，提供了參考。

其次，ChinaMAP對(duì)中國(guó)人的藥物代謝相關(guān)遺傳特征也進(jìn)行了分析比較。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)抗凝藥華法林的減量使用、抗血小板藥物氯吡格雷的適用人群分類、他汀類降脂藥副作用風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行了分析。例如，對(duì)于高脂血癥常用的降脂藥辛伐他汀，中國(guó)人中有超過(guò)20％的個(gè)體存在橫紋肌溶解這一不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，提示一些藥物需要謹(jǐn)慎使用。

再次，ChinaMAP對(duì)中國(guó)人的營(yíng)養(yǎng)代謝相關(guān)遺傳特征也進(jìn)行了分析比較。證實(shí)導(dǎo)致喝酒臉紅和酒精代謝能力差的乙醛脫氫酶2 基因rs671變異是東亞人特異性的，在中國(guó)人群中的攜帶者（純合子比例4．50％，雜合子比例34．27％）遠(yuǎn)高于全球其他人群。rs671變異也是誘發(fā)食管癌發(fā)生的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，所以喝酒臉紅應(yīng)少喝酒。

此外，ChinaMAP也將對(duì)藥物開發(fā)、疾病機(jī)制研究和精準(zhǔn)治療等方向產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

作者：王世薇