在靶向藥物的臨床開發(fā)中，找到與疾病發(fā)生發(fā)展息息相關的生物大分子（靶點），并研發(fā)出能夠阻斷該生物大分子作用的藥物，最終治愈疾病，這是開發(fā)靶向藥的底層邏輯。由于疾病是機體出現(xiàn)的異常狀態(tài)，找到致病靶點并非難事，但針對這些靶點大分子開發(fā)出對應的分子藥物才是創(chuàng)新藥研發(fā)的壁壘所在。

實際上只有極小部分的“易成藥”靶點能夠被分子藥物干預，剩下約80％的是“不可成藥（undruggable）”的靶點。由此，一些“易成藥”的靶點已經成為制藥企業(yè)爭奪的紅海，同賽道企業(yè)陸續(xù)推出“me better”或“best in class”的新藥，前仆后繼的進入臨床，可以預見這些藥物上市后的競爭將十分激烈。

為什么如此之多的靶點難以靶向成藥？原因是多方面的，如：靶點缺乏能夠直接參與蛋白功能調節(jié)的結合腔、難以開發(fā)出與靶點具有強親和力的分子等等。因此，如果有幸開發(fā)出針對這些難成藥靶點的新藥，在造福廣大患者的同時，更會推動新藥研究技術的發(fā)展。

動脈網于近期接觸到這樣一家專門針對難成藥靶點進行靶向藥物開發(fā)的生物技術企業(yè)——上海美志醫(yī)藥科技有限公司（簡稱：美志醫(yī)藥），公司旨在運用革命性靶蛋白降解技術，針對傳統(tǒng)難成藥及不可成藥靶點進行藥物開發(fā)。

PROTAC策略：徹底摧毀致病蛋白

源于對新藥開發(fā)的巨大興趣，美志醫(yī)藥創(chuàng)始人舒永志時刻關注著國內外小分子藥物研發(fā)的前沿技術。2015年，他開始關注并調研PROTAC技術，預判其在未來將有巨大的發(fā)展空間。而屆時，中國還沒有一家專門從事PROTAC技術研發(fā)的企業(yè)。

舒永志是復旦大學生物醫(yī)藥博士，曾在上海醫(yī)藥工業(yè)研究院從事多年小分子抗腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)，在國內較早從事PROTAC新藥開發(fā)。2017年，PROTAC技術從科研向臨床過渡，國外開始有藥企嘗試應用該技術到新藥研發(fā)領域。舒博士覺得時機到了，因此聯(lián)合知名學術機構的數(shù)位專家成立了美志醫(yī)藥，率先在國內開啟了PROTAC創(chuàng)新藥研發(fā)之路。目前，美志醫(yī)藥擁有數(shù)條研發(fā)管線，10多項PROTAC技術專利和7項PCT專利。

那么PROTAC技術到底是什么？

談論PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）即蛋白降解靶向嵌合體技術，首先不得不提及另一個名詞——泛素（Ubiquitin，Ub）。以色列科學家 Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美國科學家Irwin Rose共同發(fā)現(xiàn)了泛素調節(jié)的蛋白降解過程，并因此獲得了2004年的諾貝爾化學獎。

泛素是維持蛋白平衡的一種關鍵因子，被它鏈接上的蛋白質將會被運送到蛋白酶體中進行降解。PROTAC技術便是利用了細胞內的泛素－蛋白酶體系統(tǒng)（UPS），定向清除細胞中變性、變異或者致癌的蛋白，是一種新型的靶向治療方法。

PROTAC分子由三部分組成：靶向目標蛋白的Binder、招募蛋白降解體系Binder，以及中間連接的Linker，這可以形象地理解成一種雙功能小分子。

PROTAC分子示意圖

當PROTAC藥物分子進入細胞后，兩端分別靶向目標蛋白和E3泛素連接酶，形成一個“三元復合體”；復合體形成后，PROTAC一端連接的E3連接酶將介導泛素結合酶E2對目標蛋白進行泛素化處理，被多聚泛素化處理的目標蛋白會被蛋白酶體識別并降解，最終實現(xiàn)摧毀致病蛋白的目的。

在此過程中，靶蛋白配體不需要長時間占據(jù)結合位點，并且PROTAC在細胞內還可多次循環(huán)，發(fā)揮類似“生物催化劑”的作用。

PROTAC分子作用示意圖

也正是基于PROTAC分子這樣特殊的作用機理，讓其能夠解決現(xiàn)有抗癌靶向藥物的諸多痛點。

其一，PROTAC藥物可解決腫瘤藥物耐藥性問題：藥物產生耐藥的主要原因是靶蛋白突變導致傳統(tǒng)抑制劑與靶點之間的親和力降低，無法有效抑制該靶點的功能，從而導致患者出現(xiàn)藥物耐受。與之不同，PROTAC藥物是依賴催化特性將蛋白降解，無須高結合力即可高效降解靶蛋白，有望解決小分子抑制劑類藥物的耐藥問題。

其二，PROTAC藥物可攻克不可成藥及難成藥靶點壁壘：目前約有80％靶點仍為“不可成藥”或“難以成藥”靶點，傳統(tǒng)小分子藥物難以解決這一痛點。PROTAC藥物的催化特性跳過了藥物親和力橋梁，直接與目標蛋白作用，高效降解蛋白，可解決不可成藥及難成藥靶點藥物開發(fā)問題。

美志的進展：搭建First in class抗腫瘤管線

舒博士向動脈網介紹，從2017年公司成立至今，作為國內第一批從事PROTAC技術研發(fā)的公司，美志醫(yī)藥基于PROTAC技術建立了自己的新藥研發(fā)平臺，并且已經完成了數(shù)條核心管線的布局，覆蓋了血液瘤、前列腺癌、乳腺癌等數(shù)個領域。其中針對血液瘤的候選藥物MZ－001具有顯著體內外藥效和良好的成藥性，目前正在進行臨床前研究，將在2021年底前完成IND申報。

在融資方面，美志醫(yī)藥在2019年獲得閔行區(qū)創(chuàng)新引導基金“澤阜”基金的天使輪投資，公司的新一輪融資也正在進行中，融資所得計劃用于公司核心管線的IND申報。