頭頸部腫瘤是一組高度侵襲的異質(zhì)性腫瘤，是全球第六大常見的癌癥類型。其中，90％的頭頸部腫瘤是鱗狀細(xì)胞癌。由于大眾認(rèn)知不足，頭頸部腫瘤的危害性時常被忽略，致使70％－80％的患者在確診時已是局部晚期或晚期，給治療增加了難度且50％－60％的患者在兩年內(nèi)會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，最終導(dǎo)致較差的預(yù)后和高死亡率。

根據(jù)國際研究機(jī)構(gòu)的最新數(shù)據(jù)顯示，2020年中國新增的頭頸癌患者人數(shù)達(dá)到了14．2萬，發(fā)病率僅次于排第八位的甲狀腺癌且呈現(xiàn)穩(wěn)定上升趨勢，死亡人數(shù)接近7．5萬。

PD－1單抗的出現(xiàn)為頭頸癌帶來了全新的治療方式。2021年，歐迪沃（O藥）的頭頸癌適應(yīng)癥正式在國內(nèi)獲批。但同年，英國權(quán)威機(jī)構(gòu)卻不推薦O藥用于頭頸癌患者。

PD－1單抗為何會在頭頸癌適應(yīng)癥上出現(xiàn)互相矛盾的復(fù)雜局面？在PD－1之后，又將由哪些靶點(diǎn)參與頭頸癌的廣闊市場？

手術(shù)、放化療、EGFR靶向藥：延長生命，但難以治愈

以往對于頭頸癌的治療主要依靠手術(shù)結(jié)合放化療。但手術(shù)在頭頸癌的治療上，實(shí)施難度較高。一方面因?yàn)樵诓糠旨?xì)分癌種（典型的如鼻咽癌）中手術(shù)較難實(shí)施；另一方面，由于手術(shù)位置在患者頭頸部，術(shù)后可能影響患者的容貌、語言甚至吞咽功能，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

相比于手術(shù)，放化療手段在頭頸癌治療中的應(yīng)用受限較少。但是考慮到患者常出現(xiàn)的復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，放化療只能在短期內(nèi)控制病情進(jìn)展，但無法讓患者實(shí)現(xiàn)長期帶瘤生存。

在傳統(tǒng)治療方式收效甚微的情況下，靶向治療的出現(xiàn)為患者帶來了新的治療選擇。2006年，美國FDA批準(zhǔn)愛必妥（西妥昔單抗）與放療聯(lián)合（一線）或單藥（標(biāo)準(zhǔn)治療后）用于治療非轉(zhuǎn)移性頭頸癌，2011年適應(yīng)癥又被拓展到與化療藥物聯(lián)用治療轉(zhuǎn)移性頭頸癌。就此西妥昔單抗成為了全球首個用于治療頭頸癌的靶向藥物。

從臨床數(shù)據(jù)上看，西妥昔單抗與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，可有效的延長患者生存期。在西妥昔單抗的EXTREME研究中，西妥昔單抗與化療聯(lián)用較單獨(dú)使用化療相比，患者的總生存期延長了近3個月。而在中國開展的進(jìn)一步研究CHANGE－2中，與單純化療相比，西妥昔單抗聯(lián)合鉑類化療將患者的總生存期提高了2．2個月，并且客觀緩解率（ORR）達(dá)到了50％�；�于EXTREME和CHANGE－2研究的優(yōu)秀結(jié)果，愛必妥在2020年也獲得了我國的國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，與鉑類或氟尿嘧啶化療聯(lián)合，用于復(fù)發(fā)／轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的一線治療。

西妥昔單抗成為頭頸癌患者的福音，關(guān)鍵在于其針對的靶點(diǎn)EGFR在頭頸癌中廣泛存在突變。但從另一方面講，EGFR靶向藥雖然總體有效率較高，但其療效也只是優(yōu)于化療，無法“治愈”頭頸癌。

PD－1單抗：療效拔群但有效人群卻很有限

在EGFR之后，頭頸癌的新轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在了PD－1上。以PD－1單抗為首的免疫治療幾乎可以覆蓋所有類型的腫瘤，頭頸癌自然也是其關(guān)注的適應(yīng)癥之一。盡管FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了PD－1用于治療頭頸癌，但總體緩解率較低。

2016年，K藥和O藥相繼獲批頭頸癌適應(yīng)癥。首先是2016年8月，K藥憑借KEYNOTE－012，一項(xiàng)多中心非隨機(jī)1b期臨床研究中納入的頭頸癌患者的治療數(shù)據(jù)，獲得了FDA的加速批準(zhǔn)，用于含鉑化療期間或化療后病情進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）患者。

在該項(xiàng)研究中，K藥的客觀緩解率（ORR）和完全緩解率（CR）并不算亮眼，分別只有16％和5％。但是在緩解患者的持續(xù)時間上，實(shí)現(xiàn)緩解的患者中，有82％緩解持續(xù)時間在6個月以上。再加上頭頸癌本身對于新治療方案的強(qiáng)烈需求，F(xiàn)DA選擇將K藥“提前放行”。

在隨后進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究Keynote－040中，K藥基本延續(xù)了Ⅱ期臨床時的表現(xiàn)。中位總生存期延長了1．5個月，12個月時的生存率達(dá)到37％，而對照組為26．5％。在總體接受治療的群體上看，明顯有效，但是突破性不夠強(qiáng)。

在K藥通過快速審批之后，O藥的覆蓋范圍也很快跟上。2016年11月，O藥也獲批了與K藥相同的適應(yīng)癥，含鉑化療期間或化療后病情進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。但是O藥并不是借助快速通道，而是憑借一項(xiàng)扎實(shí)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（CheckMate－141）結(jié)果。

CheckMate141將受試者以2：1的比例隨機(jī)分配到Opdivo治療組（240例）和研究者選擇療法對照組（121例）中。2016年1月，該臨床試驗(yàn)的獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（DMC）在評估中期數(shù)據(jù)后認(rèn)為，該臨床研究已經(jīng)達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，并因此提前終止了該項(xiàng)臨床試驗(yàn)。在該項(xiàng)研究中，O藥組的死亡風(fēng)險降低了30％，中位總生存期達(dá)到了7．5個月，相較于對照組的5．1個月，明顯的延長了患者的存活時間。

在雙雙獲批二線治療后，PD－1單抗也進(jìn)一步向一線治療進(jìn)軍。2019年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)K藥單藥一線治療PD－L1陽性，或者聯(lián)合常規(guī)化療一線治療轉(zhuǎn)移性或不可切除的復(fù)發(fā)性HNSCC；在國內(nèi)，2020年12月，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)上顯示K藥單藥治療PD－L1陽性的轉(zhuǎn)移性或不可切除的復(fù)發(fā)性HNSCC狀態(tài)已經(jīng)更新為“審批完成－待制證”，標(biāo)志著國內(nèi)的頭頸癌免疫治療進(jìn)入一線治療序列。

另外如果已經(jīng)使用了K藥進(jìn)行一線治療，在二線階段就不會再單獨(dú)使用PD－1單抗。對于PD－1單抗不敏感的患者來說，在一線治療無效之后，二線治療還是只剩下標(biāo)準(zhǔn)治療方案可以使用。也就是說，PD－1單抗的治療順位提前，同時代表著HNSCC的二線治療再一次出現(xiàn)了缺位。

雖然PD－1單抗最終在頭頸癌治療上得到了監(jiān)管部門的認(rèn)可，但其研發(fā)進(jìn)程卻并非一帆風(fēng)順。

2017年7月，K藥的壞消息傳來。Keynote－040的中期結(jié)果中，相較化療或西妥昔單抗，K藥確實(shí)降低了18％的死亡率，但是并未能明顯改善總生存期。所幸Keynote－040最終結(jié)果還是達(dá)到了臨床終點(diǎn)，否則Keytruda可能會面臨頭頸癌適應(yīng)癥被撤銷的窘境。

最新的壞消息在2021年1月，英國國家衛(wèi)生與保健卓越研究所（NICE）發(fā)布建議，不推薦O藥用于治療在鉑類化療期間或之后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）成人患者。提出這一建議的關(guān)鍵原因在于，CheckMate141研究中，并沒有對比O藥與目前治療頭頸癌的最佳化療藥物多西紫杉醇之間的療效差異。

無論是K藥還是O藥，最終展現(xiàn)出的事實(shí)都是，PD－1單抗對部分頭頸癌患者確實(shí)有療效，并且敏感的患者可以實(shí)現(xiàn)非常不錯的治療效果。但是對于不敏感的患者來說，PD－1單抗并未表現(xiàn)出顯著優(yōu)于化療的臨床價值。這就極大的削弱了PD－1單抗在頭頸癌診療上的突破性地位。整體來說，PD－1單抗在頭頸癌上對患者來說響應(yīng)率不佳，僅有小部分患者延長了生存期。

PI3K抑制劑：有望成為頭頸癌新突破

藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺上顯示的頭頸癌臨床研究

據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺顯示，目前國內(nèi)正在進(jìn)行頭頸癌注冊臨床研究的產(chǎn)品大概可以分為三類。第一類是表現(xiàn)出臨床潛力的新靶點(diǎn)，以PI3K為主；第二類是已經(jīng)明確在頭頸癌中有效的兩個核心靶點(diǎn)，EGFR和PD－（L）1；第三類就是其他一些仍在早期研發(fā)中的靶點(diǎn)。

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PI3K單抗：阿諾醫(yī)藥已進(jìn)入Ⅲ期臨床，或?qū)⒀a(bǔ)上PD－1治療空缺

處于Ⅲ期臨床研究的產(chǎn)品中，除了四款PD－（L）1單抗之外，只有阿諾醫(yī)藥的一款pan－PI3K抑制劑。考慮到PD－（L）1相關(guān)研究已經(jīng)比較豐富，PI3K作為頭頸癌治療中的新靶點(diǎn)，給市場帶來了巨大的空間。

如果從全球PI3K單抗的發(fā)展上看，已經(jīng)有五款PI3K單抗獲批上市，但適應(yīng)癥以血液瘤和乳腺癌為主，目前暫無獲批頭頸癌適應(yīng)癥的PI3K單抗產(chǎn)品，甚至正在重點(diǎn)突破頭頸癌適應(yīng)癥的產(chǎn)品也為數(shù)不多。

正在國內(nèi)進(jìn)行頭頸癌相關(guān)研究的PI3K抑制劑主要有兩款，阿諾醫(yī)藥的Buparlisib和峻德生物的TL117。本文將以臨床進(jìn)展速度較快Buparlisib為例，探討PI3K抑制劑在頭頸癌中的臨床價值。

Buparlisib最初由諾華研發(fā)。2018年7月，阿諾醫(yī)藥與諾華達(dá)成一項(xiàng)協(xié)議，獲得了Buparlisib的全球獨(dú)家開發(fā)、生產(chǎn)與銷售權(quán)力。在此前諾華主導(dǎo)下進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究BERIL－1中，Buparlisib聯(lián)合紫杉醇表現(xiàn)出極高的臨床價值。根據(jù)這項(xiàng)Ⅱ期臨床研究發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)中提到的數(shù)據(jù)，實(shí)驗(yàn)組（Buparlisib＋紫杉醇）的客觀緩解率（ORR）達(dá)到了39％，而對照組（安慰劑＋紫杉醇）則只有14％。同時實(shí)驗(yàn)組也以10．4個月的中位總生存期的數(shù)據(jù)，與對照組的6．5個月拉開了明顯的差距。Buparlisib也憑借在Ⅱ期臨床研究中的出色表現(xiàn)，獲得了美國FDA授予的快速審批通道資格。

更令人驚喜的是，在動物模型中，Buparlisib顯著抑制腫瘤生長，并在PD－1抑制劑難治性荷瘤小鼠中呈現(xiàn)劑量反應(yīng)趨勢。這意味著Buparlisib不但對于PD－1單抗不敏感的人群有效，甚至可能可以與PD－1單抗相互配合，形成合力，覆蓋所有頭頸癌人群。

在Ⅲ期臨床研究方面，Buparlisib已于2018年12月和2020年7月，分別獲得了美國FDA和我國NMPA的臨床研究許可。而且FDA還同意阿諾醫(yī)藥在期中分析結(jié)果時，若客觀緩解率（ORR）達(dá)到預(yù)設(shè)要求，即可提前提交NDA。這也意味著Buparlisib在頭頸癌適應(yīng)癥上的研發(fā)進(jìn)展可能將會進(jìn)一步加速。

2021年4月15日，阿諾醫(yī)藥宣布Buparlisib聯(lián)合紫杉醇用于治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的Ⅲ期臨床研究已經(jīng)在上海東方醫(yī)院成功完成首例患者給藥。此研究將在北美、歐洲及亞太的15個主要國家和地區(qū)中的150多家研究中心招募近500位頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者，入組標(biāo)準(zhǔn)包括曾接受過PD－1／PD－L1單藥治療，PD－1／PD－L1聯(lián)用鉑類化療或按序列接受PD－1／PD－L1治療和含鉑類化療（無論先后順序）后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者。

這同時也意味著PI3K藥物在頭頸癌領(lǐng)域的首個大型Ⅲ期臨床研究已正式開啟，距離看到頭頸癌領(lǐng)域的新機(jī)制治療方案已經(jīng)近在咫尺。

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EGFR、PD－（L）1：賽道擁擠且療效有限

除了PI3K抑制劑值得關(guān)注之外，其他或在頭頸癌上快速取得突破的產(chǎn)品，幾乎都聚焦到了已經(jīng)經(jīng)過臨床驗(yàn)證的靶點(diǎn)上。

首先在EGFR靶點(diǎn)，復(fù)宏漢霖已經(jīng)進(jìn)行了比較集中的布局，包括自研的新產(chǎn)品HLX07和西妥昔單抗的生物類似藥產(chǎn)品JZB29。JZB29的研發(fā)路線比較目前研發(fā)的進(jìn)展相對較慢，而HLX07在頭頸癌治療上則是選擇了與PD－1聯(lián)用。

除了復(fù)宏漢霖的兩款產(chǎn)品之外，樂普生物的控股公司美雅珂生物也有一款EGFR靶點(diǎn)的ADC單抗，目前正在Ⅱ期臨床研究中，但目前披露的信息有限。

PD－（L）1的產(chǎn)品就比較多了，默沙東的K藥、神州細(xì)胞的SCT－I10A、羅氏的阿特珠單抗、正大天晴的TQB2450都已經(jīng)進(jìn)入了Ⅲ期臨床階段；Ⅱ期階段還有君實(shí)生物的特瑞普利單抗、恒瑞醫(yī)藥的PD－L1＋TGFβ雙抗SHR－1701、復(fù)宏漢霖的HLX10等也在向這一靶點(diǎn)布局。

頭頸癌適應(yīng)癥對于擁擠的PD－（L）1單抗市場來說，目前僅有O藥剛剛進(jìn)入國內(nèi)市場。因此無論是尚未獲批的新產(chǎn)品，還是已經(jīng)獲批的頭部產(chǎn)品，都還在向這一領(lǐng)域布局。但從以往的研發(fā)情況上看，PD－1單抗的研發(fā)屢次受阻，PD－L1單抗更是如此，2018年阿斯利康的PD－L1聯(lián)合CTLA4的藥物組合就在Ⅲ期臨床中折戟，2020年輝瑞／默克的PD－L1單抗Avelumab的Ⅲ期臨床研究也未能達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)。

因此這些基于現(xiàn)有機(jī)制的頭頸癌治療新產(chǎn)品面對的，不論是與已獲批上市還是在臨床階段的產(chǎn)品，PI3K抑制劑在頭頸癌這一適應(yīng)癥上存在較大潛力。

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其他新機(jī)制產(chǎn)品：乏善可陳

其他的新基制產(chǎn)品本身數(shù)量不多且研究階段也相對落后。不考慮利用了已知機(jī)制的聯(lián)合用藥和雙抗的話，就只有潤新生物的Na＋／K＋－ATP 酶抑制劑RX108和君實(shí)生物的BTLA單抗JS004，短期之內(nèi)不會有太多突破產(chǎn)生。

總結(jié)來看，目前頭頸癌治療領(lǐng)域，以手術(shù)＋化療的傳統(tǒng)治療方案仍是目前臨床上使用的主流手段；EGFR靶點(diǎn)和PD－（L）1抑制劑正逐漸介入其中，但是前者效果欠佳，后者有效群體有限，臨床上還有較大的治療空缺。

從目前在研的藥物上看，PI3K單抗已經(jīng)披露的臨床研究結(jié)果表現(xiàn)出較大的治療潛力，尤其在PD－（L）1單抗無效的人群中，或有極佳的補(bǔ)位作用，為頭頸癌治療帶來全新突破。

作者：郝翰