美國東部時間2021年7月7日上午10：00，基因治療生物技術(shù)公司ASC Therapeutics宣布旗下的基因治療藥物ASC－618通過了美國FDA的IND申報，將正式在美啟動臨床試驗，成為基因治療領(lǐng)域首家獲得FDA IND批準(zhǔn)的華人創(chuàng)辦企業(yè)。據(jù)悉，ASC－618管線主要針對A型血友病成人患者，通過植入外源性凝血因子替代治療，為治愈該病帶來希望。

ASC Therapeutics成立于2008年，總部位于加州舊金山灣區(qū)，在美國及中國均有戰(zhàn)略部署。該公司擁有獨(dú)特的異體細(xì)胞治療和精準(zhǔn)基因修飾技術(shù)，確立了在細(xì)胞治療、精準(zhǔn)基因編輯、基因治療領(lǐng)域的國際領(lǐng)先地位。同時公司也是首家擁有全球及中國獨(dú)家專利授權(quán)的基因編輯治療、基因治療及細(xì)胞治療技術(shù)的高科技企業(yè)。

從2008年成立以來，ASC Therapeutics在發(fā)展過程中獲得了幾家國際著名生物創(chuàng)投機(jī)構(gòu)數(shù)千萬美元的A輪及B輪融資，并在2014年4月和2016年9月兩度被《自然生物技術(shù)（Nature Biotechnology）》評為“引領(lǐng)精準(zhǔn)基因編輯應(yīng)用技術(shù)的全球TOP10企業(yè)”。

動脈網(wǎng)對ASC Therapeutics創(chuàng)始人兼CEO姜儒鴻博士進(jìn)行了專訪，深度透析ASC Therapeutics基因治療的管線布局，以及解讀該公司的獨(dú)特的“高分泌”基因治療策略，是如何去攻克傳統(tǒng)基因治療受限于AAV病毒載體的痛點？

姜儒鴻博士1986年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)生物系，1991年獲北京農(nóng)業(yè)大學(xué)碩士學(xué)位（現(xiàn)為中國農(nóng)業(yè)大學(xué)），1997年在美國俄克拉荷馬州立大學(xué)獲博士學(xué)位。畢業(yè)后進(jìn)入德州貝勒醫(yī)學(xué)院繼續(xù)深造，在著名的Douglas Burrin博士組中做博士后。期間共發(fā)表學(xué)術(shù)論文40余篇，涵蓋人類遺傳學(xué)、藥物基因組學(xué)及動物疾病模型等多個領(lǐng)域。

值得一提的是，姜儒鴻博士領(lǐng)導(dǎo)的課題組曾開發(fā)出全美市場最早的個性化藥物診斷測試技術(shù)FamilionTM，該技術(shù)在2007年市場利潤超過1200萬美元。同時，姜博士在創(chuàng)建ASC Therapeutics之前，曾在多家美國生物技術(shù)和生物醫(yī)藥公司擔(dān)任技術(shù)和管理要職，曾任美國MicuRx醫(yī)藥有限公司中國區(qū)總經(jīng)理，全權(quán)負(fù)責(zé)其在中國的業(yè)務(wù)。

TARGATT? ＋CRISPR雙技術(shù)互補(bǔ)，解讀ASC Therapeutics分層次管線布局

深耕數(shù)年，厚積薄發(fā)。ASC Therapeutics成立后，耗時7年有余先后搭建了先進(jìn)的基因組編輯平臺——TARGATTTM、TARGATTTM－Alt和CRISPR技術(shù)平臺。TARGATT是大片段基因插入技術(shù)，CRISPR／Cas9是著名基因敲除工具，“一加一減”的互補(bǔ)配合理論上可以支持ASC Therapeutics實現(xiàn)大多數(shù)的基因編輯操作，公司以獨(dú)特的異體細(xì)胞治療及革命性的第二代基因療法治療疑難罕見病。

2015年，ASC Therapeutics在完成上述技術(shù)平臺搭建之后，開始尋找合適的基因治療產(chǎn)品。公司最先聚焦在異體細(xì)胞治療上， ASC Therapeutics開發(fā)同種異體蛻膜基質(zhì)細(xì)胞（DSC），并搭建了ASC－930管線，用以治療類固醇難治性移植物抗宿主�。⊿R－aGvHD）。

目前，該管線也成為ASC Therapeutics進(jìn)展最快的管線，公司正在美國進(jìn)行該療法的臨床Ⅱ期試驗。姜儒鴻博士也表示，ASC－930的快速進(jìn)展推進(jìn)了對ASC Therapeutics系列平臺的驗證。

從最廣義的基因治療，再到難度更高的狹義基因治療，這是ASC Therapeutics分層次管線布局的邏輯。狹義的基因治療是特指通過重組腺相關(guān)病毒（AAV）或脂質(zhì)納米顆粒等載體將正常外源基因?qū)�入�?xì)胞內(nèi)進(jìn)行直接置換或增補(bǔ)的基因治療方式。ASC Therapeutics將這種基因治療又明確劃分為基礎(chǔ)的基因替代治療和難度更高的基因編輯治療。

基因替代治療是將治療基因?qū)�入�?xì)胞中之后，該基因片段不會整合到細(xì)胞本身DNA上，而是單獨(dú)游離在細(xì)胞染色體外，借助細(xì)胞本身的轉(zhuǎn)錄－翻譯工具組產(chǎn)出目標(biāo)蛋白，從而治療疾病的一種方法。這也是ASC Therapeutics此次在美獲批IND申報的ASC－618創(chuàng)新藥的作用機(jī)理。ASC－618主要針對成人A型血友病，以肝臟作為靶器官，由于成人肝臟細(xì)胞幾乎不再分裂，所以保證了AAV病毒轉(zhuǎn)染進(jìn)細(xì)胞后的穩(wěn)定性。

但是這種治療策略對于仍在快速分裂的兒童肝臟細(xì)胞似乎束手無策，所以ASC Therapeutics又采取了第二種更高難度的“基因編輯治療”去治療兒童血友病�；�因編輯治療的區(qū)別在于，治療基因?qū)�入�?xì)胞中之后，該基因片段會直接整合到細(xì)胞本身DNA上，隨著細(xì)胞分裂永久保留發(fā)揮作用。這便是ASC Therapeutics第三條核心管線ASC－518治療兒童及全年齡段A型血友病患者的治療機(jī)理。

與此同時，ASC Therapeutics也成為全球首家采用這種新一代基因編輯療法去治療A型血友病的公司，能夠有效解決兒童A型血友病及AAV病毒載體隨細(xì)胞分裂丟失從而導(dǎo)致基因治療療效喪失的痛點問題。ASC Therapeutics預(yù)計在2022年第二季度將ASC－518推進(jìn)到臨床試驗。

攻克AAV基因治療行業(yè)痛點，ASC Therapeutics首創(chuàng)高分泌基因療法

同樣用基因編輯手段治療遺傳病，ASC Therapeutics有一個非常巨大優(yōu)勢在于該公司獨(dú)家的“高分泌”蛋白優(yōu)化策略，可以僅用1／10的AAV載體病毒量即可達(dá)到普通AAV病毒載體治療的同等效果。

姜儒鴻博士向動脈網(wǎng)介紹，基因治療的優(yōu)化途徑大約有三種：

1、提高病毒載體的轉(zhuǎn)染率；

2、構(gòu)建更好的基因使其更高地表達(dá)；

3、表達(dá)后的蛋白更多地從細(xì)胞中分泌出去。

通俗地理解，AAV搭載的治療基因畢竟是機(jī)體外源的物質(zhì)，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄翻譯會受到各種因素的綜合干擾，從AAV病毒轉(zhuǎn)染靶細(xì)胞的轉(zhuǎn)染率，到治療基因在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)程度，再到表達(dá)之后的蛋白質(zhì)能否從二維結(jié)構(gòu)變成三維結(jié)構(gòu)，再甲基化等變化后成功分泌到細(xì)胞外部發(fā)揮作用，都是影響基因治療療效的關(guān)鍵因素。

ASC Therapeutics在構(gòu)建基因時，進(jìn)行了特殊的基因修飾，并對unfold protein response（UPR）做了系列優(yōu)化，大大提高了基因治療過程中胞內(nèi)治療蛋白的分泌效率，可以僅用傳統(tǒng)AAV載體1／10的劑量即可達(dá)到同等治療蛋白分泌量，即同等療效，大大降低了基因治療帶來的肝毒性副作用，安全且高效，成為ASC Therapeutics未來系列基因治療藥物落地后強(qiáng)有力的競爭優(yōu)勢。

目前，ASC Therapeutics正計劃在中國建立全球領(lǐng)先的基因編輯和細(xì)胞治療的GMP生產(chǎn)基地及臨床試驗中心。整合美國的技術(shù)優(yōu)勢，有效利用在美國細(xì)胞及基因治療產(chǎn)品開發(fā)、注冊和審批的成功經(jīng)驗，助力于這些產(chǎn)品在中國的臨床試驗和審批注冊。同時，公司也啟動了C輪融資，計劃募集1億美元資金，主要用于快速推進(jìn)ASC－618和ASC－518兩條基因治療管線進(jìn)入臨床研究階段。

作者：王嬋