前言

詹妮弗·米哈斯曾經過著積極的生活方式，打網(wǎng)球，在西雅圖附近散步。但在2020年3月，她檢測出COVID－19呈陽性，從那以后她就一直生病。到現(xiàn)在步行幾百碼都讓她感到筋疲力盡，此外，她還表現(xiàn)出氣短、偏頭痛、心律失常和其他的衰弱癥狀。

上述的情況并非特例，根據(jù)美國疾病控制和預防中心的數(shù)據(jù)，10％到30％的SARS－CoV－2感染者經歷了長期的健康問題。其中許多人像米哈斯一樣，這些持續(xù)性的癥狀被稱為SARS－CoV－2感染急性后遺癥（PASC），或者更常見的是COVID－19的長期后遺癥，可能是輕微的癥狀，也可能嚴重到喪失功能，幾乎影響到身體的任何器官系統(tǒng)。

受影響的人常報告極度疲勞，身體疼痛。許多人失去味覺或嗅覺，大腦思維遲鈍，無法集中注意力，這是一個普遍存在的問題。專家們擔心，一部分患有COVID－19長期后遺癥的患者可能永遠無法康復。

現(xiàn)在，COVID－19的長期后遺癥越來越成為人們關注的焦點。今年2月，美國國立衛(wèi)生研究院宣布了一項耗資11．5億美元的計劃，以確定COVID－19長期后遺癥的病因，并找到預防和治療這種疾病的方法。

關于COVID－19長期后遺癥的爭議

COVID－19的長期后遺癥也引起了一定的爭議。有些人認為，它在一定程度上源于感染了COVID－19的心理沖擊，再加上與大流行相關的封鎖、社會孤立和恐懼，是一個值得討論的有問題。最近發(fā)表在《自然醫(yī)學》上的一篇文章顯示，在許多情況下，從未接受過SARS－CoV－2檢測或檢測為陰性的個體也出現(xiàn)了持續(xù)的癥狀，這引發(fā)了人們的懷疑。另一項2020年5月份的研究報告了一份640名出現(xiàn)癥狀的患者調查，發(fā)現(xiàn)其中只有四分之一的人檢測結果呈陽性。

盡管如此，目前，關于COVID－19長期后遺癥存在的流行病學證據(jù)正在文獻中不斷積累，這種疾病本身越來越被認為是一種真實存在的疾病。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，密歇根州488名COVID－19患者出院后，仍有三分之一的患者出現(xiàn)呼吸急促和其他癥狀，許多患者兩個月后癥狀仍在惡化。最近一項對45項研究的薈萃分析，涉及近10000名COVID－19患者，發(fā)現(xiàn)73％的人在確診后60天或恢復后30天內至少出現(xiàn)一種持續(xù)性癥狀。

COVID－19長期后遺癥的可能原因

現(xiàn)在，隨著科學家深入研究各種機制，可能解釋這種長期后遺癥的假說正在出現(xiàn)。許多科學家認為這種情況是一種病毒后綜合征，與其他傳染病沒有什么不同。2003年非典的幸存者也有肺、心臟和神經系統(tǒng)的問題，這些問題可能在他們生病后持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。同樣地，對于流感，1918年西班牙流感大流行的歷史充滿了揮之不去的肌肉萎縮、震顫、抑郁和“神經并發(fā)癥”。病毒觸發(fā)因素也與肌痛性腦脊髓炎／慢性疲勞綜合征（ME－CFS）的發(fā)病有關，該綜合征會產生類似于COVID－19長期后遺癥的癥狀，如極度疲勞和肌肉疼痛。

體位性直立性心動過速綜合征（POT）

越來越多的證據(jù)表明，COVID－19長期后遺癥患者在自主調節(jié)心率、血壓、消化和其他非自主過程中存在自主神經障礙。一個潛在的后果是一種被稱為體位性直立性心動過速綜合征的情況，這種情況會導致站立時心率飆升到每分鐘100次以上。米哈斯就患有POT，她說她的心率可以飆升到每分鐘140次，僅僅是因為起床做吐司。

導致POTS的原因尚不清楚，但這種病毒在許多不同的細胞類型上結合血管緊張素轉換酶2（ACE－2）受體，破壞炎癥和凝血途徑。全身炎癥和凝血障礙會導致血管的損傷，進一步引起其它器官的損害。

大腦損傷

SARS－CoV－2本身是否能進入大腦還有待最終確定。但研究表明，受感染小鼠的大腦中病毒載量很高，SARS－CoV－2可能沿嗅覺神經傳播進入人腦。免疫學家推測，在COVID－19幸存者中，因破損的血管可能導致有毒的血液成分進入大腦，從而導致永久或長期的癥狀�！�

持續(xù)的炎癥

證據(jù)表明COVID－19長期后遺癥的另一個癥狀是持續(xù)性炎癥。一項研究顯示，炎癥標志物如IL－6、TNF和C－反應蛋白，在24名患者住院6到9個月后的血漿中升高，其中一些患者的最初只有輕微癥狀。究竟是什么導致了持續(xù)的炎癥目前還不清楚。有人懷疑病毒破壞了微生物群，而這與宿主的新陳代謝和免疫力密切相關。另一種可能是組織損傷引起局部作用的細胞因子水平過高，從而溢出到體循環(huán)中，引起癥狀。

其他專家推測，炎癥也可能來自組織中的低水平感染。例如，《自然》雜志最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，在感染四個月后，用鼻拭子PCR檢測病毒呈陰性的人的腸道活檢中仍然可以檢測到SARS－CoV－2抗原。

自身抗體

最后，科學家們懷疑COVID－19長期后遺癥的癥狀，可能是在某些情況下由攻擊人體自身細胞的自身抗體引起的。一項研究發(fā)現(xiàn)，在感染后7個月內，即使是有輕微初始疾病的患者，也會產生大量的自身抗體。此外，在恢復期仍有癥狀的人中檢測到抗體的頻率高于那些沒有癥狀的人。

COVID－19長期后遺癥的治療

與此同時，臨床醫(yī)師正在盡可能地治療癥狀，并嘗試身體康復方法，以及刺激迷走神經的呼吸練習，作為恢復正常心率和神經系統(tǒng)功能的手段。首要任務仍然是確定發(fā)生條件，并調查其潛在機制。

臨床醫(yī)生首先考慮的是將已經被批準用于其他疾病的藥物重新利用。

Ivabradine

安進的Corlanor（ivabradine）在治療COVID－19長期后遺癥的POTS中展現(xiàn)出療效，它被之前被用于治療6個月及以上的兒童擴張型心肌病引起的心力衰竭。ivabradine是一種超極化激活的環(huán)核苷酸門控（HCN）通道阻滯劑，可降低心率而不降低血壓。一項臨床研究中對22名患有POTS的患者進行了試驗，結果顯示，這種藥物顯著改善了生活質量，降低了站立時的心率。

Rintatolimod

ImmunoTech的Ampligen（rintatolimod）目前正應用于COVID－19長期后遺癥的患者。Ampligen是一種選擇性Toll樣受體3（TLR3）激動劑，具有20年的發(fā)展歷史，首先應用于HIV，然后是ME－CFS。目前，ImmunoTech最近公布的正在進行的3期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，服用rintatolimod的患者在跑步機上的試驗終點運動時間提高了約25％。這項試驗現(xiàn)已擴大到包括患有COVID－19誘導的慢性疲勞的患者。

正在研發(fā)中的藥物

截至6月底，已有超過1．8億人檢測出SARS－CoV－2呈陽性，還有數(shù)億人可能感染了SARS－CoV－2，一些新的藥物正在開發(fā)中，以解決醫(yī)學上可能出現(xiàn)的一大批新適應癥。

PureTech Health正在對吡非尼酮的氘化形式LYT－100進行第二階段臨床試驗。吡非尼酮被批準用于特發(fā)性肺纖維化。LYT－100靶向促炎細胞因子，包括IL－6和TNF－α，并降低TGF－β信號傳導，以阻斷膠原沉積和瘢痕形成。

CytoDyn正在測試其CC基序趨化因子受體5（CCR5）拮抗劑leronlimab，一種人源化IgG4單克隆抗體，這是一項2期試驗，目標人群為50人。CCR5與許多疾病過程有關，包括HIV、多發(fā)性硬化和轉移性癌癥。Leronlimab已經在2b／3期臨床試驗中作為COVID－19危重患者呼吸系統(tǒng)疾病的附加治療進行了試驗。結果顯示，與常用治療方法相比，該藥物具有生存益處，目前的第2期將研究該藥物作為廣泛癥狀的治療方法。

Ampio制藥公司的環(huán)化肽LMWF5A（天冬氨酰丙氨酰二酮哌嗪）報告了1期陽性結果，該藥可治療肺部的過度炎癥，Ampio聲稱這種肽提高了呼吸窘迫患者的全因死亡率。在新的1期試驗中，呼吸系統(tǒng)癥狀持續(xù)4周或以上的患者將在家中用霧化器自我給藥5天。

英國的Synairgen采用類似的方法，將COVID－19長期后遺癥添加到SNG001（吸入性IFN－β）的3期臨床試驗中。該藥物的第2階段研究結果顯示，與安慰劑相比，在第28天時，SNG001對病人的改善、恢復和出院都是有利的。

展望

米哈斯很幸運地用ivabradine治療了她的POTS，這不在她的保險公司承保范圍內，每月需要花費500美元。她說：“對我來說，這種藥非常有效。服用后，我走路時的最大心率不超過每分鐘115次。但是當我不服藥的時候，我會變得很興奮，然后感覺很糟糕�！懊坠�斯表示她現(xiàn)在越來越好了，她能更好地與人交談，比以前更專注。但她仍然患有多種疾病，包括胸痛、關節(jié)痛、手腳腫脹。

免疫學家們正在尋找有什么治療手段或藥物能讓病人感覺更好。展望臨床試驗，目前有很多正在進行，但沒有確鑿的證據(jù)表明哪些可能有效，哪些可能無效。這是一種非常新的疾病，人們正在學習如何以一種綜合的方式評估患者，分析癥狀并努力解決它們，但還有很多事情我們還不知道。

參考文獻：

1．COVID－19 long haulers． Nat Biotechnol． 2021Jul 13 ： 1–6．