基因檢測(cè)技術(shù)在伴隨診斷中的應(yīng)用日漸清晰。核心商業(yè)模式已經(jīng)從大而全的大panel檢測(cè)為主，轉(zhuǎn)化到大panel和小panel并舉。復(fù)雜病例（如罕見癌腫或晚期、轉(zhuǎn)移性腫瘤）仍然推薦使用深度的大Panel檢測(cè)；而對(duì)于一些相對(duì)典型的患者（如初診的非小細(xì)胞肺癌患者），通常僅需要對(duì)少數(shù)關(guān)鍵基因（NCCN指南推薦項(xiàng)）進(jìn)行判斷，這種情況下則可通過(guò)已獲批上市的伴隨診斷產(chǎn)品完成相關(guān)檢測(cè)。

商業(yè)模式上的變化，關(guān)鍵就在于越來(lái)越多的伴隨診斷試劑盒產(chǎn)品獲批。尤其是PD－1單抗掀起的一波腫瘤免疫治療風(fēng)潮，使得藥企逐漸認(rèn)識(shí)到藥物配套的伴隨診斷的重要性。作為一款本身響應(yīng)率不算高的藥物產(chǎn)品，PD－1單抗通過(guò)PD－L1伴隨診斷篩選患者，使得自己的患者群體更加聚焦，有效的提高了PD－1單抗在一些適應(yīng)癥上的響應(yīng)率。

因此在當(dāng)下這個(gè)時(shí)代，靶向藥物相關(guān)的伴隨診斷產(chǎn)品開發(fā)幾乎已經(jīng)成為了藥企研發(fā)中的標(biāo)配。無(wú)論是財(cái)大氣粗的藥企巨頭，還是產(chǎn)品逐漸成型的Biotech，都與基因檢測(cè)企業(yè)合作開展藥物相關(guān)伴隨診斷產(chǎn)品的開發(fā)工作。

然而這也為基因檢測(cè)行業(yè)帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。藥企服務(wù)與基因檢測(cè)企業(yè)更擅長(zhǎng)的科研服務(wù)、臨床服務(wù)相比更加錯(cuò)綜復(fù)雜，合規(guī)性要求也更高。如何才能為創(chuàng)新藥“量體裁衣”，打造出一款真正有臨床價(jià)值的伴隨診斷產(chǎn)品，甚至反過(guò)來(lái)指導(dǎo)藥物研發(fā)？

本文將以近期進(jìn)入優(yōu)先審批的“人PDGFRA基因D842V突變檢測(cè)試劑盒（PCR－熒光探針?lè)ǎ�”為例，探討研發(fā)一款創(chuàng)新藥專屬的伴隨診斷試劑盒究竟有哪些要點(diǎn)。

補(bǔ)上臨床空白的阿伐替尼，還需要伴隨診斷篩出患者

藥物的靶點(diǎn)千變?nèi)f化，其對(duì)應(yīng)的伴隨診斷試劑盒也同樣紛繁復(fù)雜。每一款不同靶點(diǎn)的藥物都必須與專屬于自己的伴隨診斷試劑盒聯(lián)合使用，才能真正實(shí)現(xiàn)治療的精準(zhǔn)化。一些目前開發(fā)度比較高的生物標(biāo)志物，如EGFR、ALK、PD－L1等，已經(jīng)有多款伴隨診斷產(chǎn)品上市，市場(chǎng)正逐漸從藍(lán)海轉(zhuǎn)向紅海狀態(tài)。而一些更創(chuàng)新的靶點(diǎn)，則完全處于藍(lán)海狀態(tài)，也是制藥企業(yè)與伴隨診斷企業(yè)合作的重心所在。

泛生子與基石藥業(yè)之間的合作，就圍繞著創(chuàng)新靶向藥物泰吉華?（通用名：阿伐替尼）展開。阿伐替尼于2021年3月獲得NMPA批準(zhǔn)，用于治療PDGFRA外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST成人患者，2020年1月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，是全球首個(gè)上市的GIST精準(zhǔn)靶向PDGFRA外顯子18突變的藥物。

乍看起來(lái)“PDGFRA D842V突變的GIST患者”似乎是個(gè)太小的適應(yīng)癥，但如果深究下去，就會(huì)發(fā)現(xiàn)這其實(shí)是個(gè)非常重要的難治性患者群體。

GIST是一種最常見的消化道間葉來(lái)源腫瘤，伊馬替尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制劑是GIST治療中常用的靶向藥物。但是在臨床使用的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，有一部分GIST患者對(duì)酪氨酸激酶抑制劑經(jīng)常會(huì)發(fā)生原發(fā)性耐藥。這部分患者中有很大一部分都攜帶有PDGFRA D842V。這部分患者一直缺乏有效的治療藥物，而阿伐替尼則是目前唯一上市的GIST精準(zhǔn)靶向PDGFRA D842V突變的藥物。

阿伐替尼的臨床意義正在于此。阿伐替尼目前獲批的適應(yīng)癥看似不大，但卻補(bǔ)上了常規(guī)治療手段關(guān)鍵性的一塊空白區(qū)域。

但阿伐替尼的獲批還沒(méi)有完全解決問(wèn)題。新的問(wèn)題又再次出現(xiàn)，如何在用藥之前精準(zhǔn)篩選出攜帶有PDGFRA D842V突變的患者？如果用“試”的方式，先用酪氨酸激酶抑制劑，耐藥的患者再選擇使用阿伐替尼，那么耐藥患者的治療周期將被大幅延長(zhǎng)，其接受治療的質(zhì)量必然會(huì)受到影響。伴隨診斷產(chǎn)品的加入，能有效的為藥品及其適用人群搭起有效橋梁，避免延誤治療或錯(cuò)誤治療。

到這里，一款量身定做的伴隨診斷對(duì)于阿伐替尼的重要意義就呼之欲出了。阿伐替尼選擇伴隨診斷產(chǎn)品研發(fā)的原因，也是現(xiàn)今大量創(chuàng)新藥產(chǎn)品都選擇開展伴隨診斷產(chǎn)品的重要原因之一。創(chuàng)新療法目前瞄準(zhǔn)的適應(yīng)癥一般都是標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)法妥善解決的患者群體。伴隨診斷的關(guān)鍵作用就是把這部分患者群體精準(zhǔn)篩選出來(lái)，讓創(chuàng)新療法可以更早介入，而不是等著標(biāo)準(zhǔn)治療“試錯(cuò)”，耽誤患者的治療時(shí)機(jī)。

監(jiān)管與臨床，藥物伴隨診斷產(chǎn)品研發(fā)中的兩大難點(diǎn)

隨著伴隨診斷產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，國(guó)家相關(guān)的指導(dǎo)原則正在逐漸明確的過(guò)程中。就在上月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心又發(fā)布了《生物標(biāo)志物在抗腫瘤藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用的技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，明確指出了生物標(biāo)志物在抗腫瘤藥物研發(fā)中的價(jià)值日益凸顯，已逐步成為抗腫瘤藥物研發(fā)過(guò)程中極為重要的一種研發(fā)工具。藥企在生物標(biāo)記物選擇患者的精準(zhǔn)治療的新藥研發(fā)過(guò)程中，在開始關(guān)鍵的藥物臨床實(shí)驗(yàn)前，需要與藥品審批中心溝通是否需要伴隨診斷，考慮藥物開發(fā)策略的同時(shí)，應(yīng)考慮伴隨診斷的開發(fā)策略。但是由于目前實(shí)際獲批的產(chǎn)品還不多，研發(fā)過(guò)程中的很多具體細(xì)節(jié)都需要具體討論。因此在產(chǎn)品研發(fā)的全流程中，與監(jiān)管部門的持續(xù)溝通至關(guān)重要。

與監(jiān)管的溝通是一方面，與臨床端的協(xié)同在伴隨診斷產(chǎn)品研發(fā)中也同樣重要。有從業(yè)者告訴動(dòng)脈網(wǎng)，做伴隨診斷共同開發(fā)最復(fù)雜的部分，就在于與藥物臨床試驗(yàn)的同步和一致性，需要協(xié)調(diào)包括人類遺傳學(xué)咨詢委員會(huì)、藥品審核查驗(yàn)中心、藥品審評(píng)中心和醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心等在內(nèi)的多個(gè)機(jī)構(gòu)，參與門檻不可謂不高。

目前在國(guó)內(nèi)，有越來(lái)越多的診斷公司嘗試布局藥企合作業(yè)務(wù)，其平臺(tái)的運(yùn)營(yíng)能力，積累的檢測(cè)經(jīng)驗(yàn)對(duì)把控新藥臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。但藥企服務(wù)與這類企業(yè)更擅長(zhǎng)的科研服務(wù)、臨床服務(wù)相比更加錯(cuò)綜復(fù)雜，合規(guī)性要求也更高，技術(shù)實(shí)力之外，也對(duì)檢測(cè)企業(yè)的全流程管理能力形成新的考驗(yàn)。

仍然以泛生子和基石藥業(yè)的合作為案例。在與監(jiān)管部門的溝通中，項(xiàng)目立項(xiàng)時(shí)由于缺乏相關(guān)伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)法規(guī)作指導(dǎo)，為了推進(jìn)項(xiàng)目順利進(jìn)展，泛生子團(tuán)隊(duì)曾多次與監(jiān)管端進(jìn)行臨床前咨詢，共同擬定臨床試驗(yàn)的可行方案。

在與臨床端的結(jié)合方面，由于GIST發(fā)病率相對(duì)較低、PDGFRA外顯子18突變罕見導(dǎo)致的D842V樣本收集周期長(zhǎng)，作為原研伴隨診斷產(chǎn)品（即其臨床有效性研究關(guān)聯(lián)了新藥開發(fā)的臨床藥效數(shù)據(jù)），試劑盒臨床研究工作在北京腫瘤醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院和上海市第十人民醫(yī)院三家醫(yī)院同步開展。在保證提供給醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心的數(shù)據(jù)與藥廠提供給藥品審評(píng)中心的藥效數(shù)據(jù)完全一致的情況下，縮短了臨床驗(yàn)證周期、加速產(chǎn)品上市流程。

正是由于保持著與監(jiān)管部門和臨床上的持續(xù)信息同步，泛生子的這款伴隨診斷產(chǎn)品才能以最快的速度推進(jìn)合規(guī)化進(jìn)程。2021年6月，距合作達(dá)成剛剛過(guò)了9個(gè)月的時(shí)間，“人PDGFRA基因D842V突變檢測(cè)試劑盒”上市申請(qǐng)就已經(jīng)得到了NMPA的受理，緊接著在7月又獲得了優(yōu)先審批權(quán)。

三個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)洞穿，伴隨診斷如何與新藥研發(fā)有機(jī)結(jié)合？

在藥物研發(fā)的周期中，什么時(shí)候開始進(jìn)行伴隨診斷產(chǎn)品研發(fā)比較合適？泛生子和基石藥業(yè)給出的答案是與藥品申報(bào)上市同步。2020年9月與基石藥業(yè)達(dá)成阿伐替尼在大中華區(qū)伴隨診斷試劑的開發(fā)與商業(yè)化合作。在合作宣布的一個(gè)多月前，阿伐替尼剛剛被納入優(yōu)先審評(píng)審批。

藥企相關(guān)的伴隨診斷合作正沿著藥物研發(fā)的時(shí)間線逐步提前，很多在臨床階段的藥品都開始開展配套伴隨診斷產(chǎn)品的研發(fā)，并同步納入臨床。

實(shí)際上，將伴隨診斷與新藥開發(fā)相結(jié)合，不僅優(yōu)化了伴隨診斷試劑開發(fā)效率，也在一定程度上降低了新藥臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)。在新藥臨床試驗(yàn)中，伴隨診斷通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行分層或富集，可精準(zhǔn)鎖定目標(biāo)人群及適應(yīng)癥，幫助藥物獲得更理想的臨床結(jié)果，從而縮短新藥研發(fā)周期、控制臨床規(guī)模、提升臨床試驗(yàn)成功率。

在某些特定情況下，納入伴隨診斷與否甚至可能對(duì)新藥臨床試驗(yàn)的結(jié)果產(chǎn)生關(guān)鍵影響。例如，當(dāng)新藥的藥效與對(duì)比藥物差別不夠大時(shí)，伴隨診斷的協(xié)助對(duì)于提高臨床成功率會(huì)非常關(guān)鍵；當(dāng)獲益患者在人群中占比較低時(shí)，如針對(duì)一些罕見靶點(diǎn)進(jìn)行融合變異研究，如果不對(duì)入組患者進(jìn)行精準(zhǔn)篩選，臨床試驗(yàn)或?qū)⒑茈y成功。

但伴隨診斷的提早介入也帶來(lái)了更大的挑戰(zhàn)。在錯(cuò)綜復(fù)雜的新藥研發(fā)中，同時(shí)優(yōu)化伴隨診斷產(chǎn)品開發(fā)和新藥臨床試驗(yàn)效率，并非易事。這其中，有三個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。

首先，選擇檢測(cè)靈敏度和特異性足夠高的伴隨診斷產(chǎn)品。對(duì)于伴隨診斷試劑盒開發(fā)而言，性能驗(yàn)證是核心環(huán)節(jié)，需要綜合考慮準(zhǔn)確性、最低檢出限、精密度和特異性4方面內(nèi)容。當(dāng)獲益患者在人群中占比較低，伴隨診斷的檢測(cè)特異性對(duì)臨床試驗(yàn)的客觀緩解率（ORR）影響極大。例如，假設(shè)某生物標(biāo)記物陽(yáng)性患者在患者群體中占比1％、伴隨診斷檢測(cè)靈敏度為100％、陽(yáng)性患者ORR為100％、陰性患者ORR為0，則當(dāng)伴隨診斷檢測(cè)特異性為99％時(shí)，平均每2個(gè)入組患者中大約存在1個(gè)假陽(yáng)性，藥物臨床效果會(huì)降為1／2；當(dāng)伴隨診斷檢測(cè)特異性進(jìn)一步下降到98％，則每3個(gè)入組患者中大約存在2個(gè)假陽(yáng)性，藥物臨床效果降到1／3。

其次，開發(fā)伴隨診斷的檢測(cè)企業(yè)需要具備相當(dāng)強(qiáng)的技術(shù)可靠性和穩(wěn)定性。在過(guò)去10年間，伴隨診斷技術(shù)已經(jīng)發(fā)生分化。例如，在生物標(biāo)志物的選擇上，出現(xiàn)了由單一靶點(diǎn)向復(fù)合靶點(diǎn)轉(zhuǎn)變的趨勢(shì)；樣本類型不斷拓展，從以組織樣本為主轉(zhuǎn)變?yōu)榘�含液體活檢樣本在內(nèi)的多元化選擇；檢測(cè)技術(shù)也不斷迭代，由過(guò)往以針對(duì)單一靶點(diǎn)的qPCR、IHC、FISH為主，過(guò)渡到以生物標(biāo)記物富集化為特點(diǎn)的各類NGS panel的呈現(xiàn)。換言之，伴隨診斷產(chǎn)品的研發(fā)團(tuán)隊(duì)自身就需要有過(guò)硬的技術(shù)能力和檢測(cè)經(jīng)驗(yàn)，才能為新藥臨床試驗(yàn)的優(yōu)化帶來(lái)真正價(jià)值。

第三，基因檢測(cè)企業(yè)需要具備豐富的注冊(cè)經(jīng)驗(yàn)和有實(shí)力的注冊(cè)團(tuán)隊(duì)，與新藥企業(yè)的相關(guān)團(tuán)隊(duì)協(xié)同，制定和執(zhí)行合適的注冊(cè)策略，并與監(jiān)管端保持密切溝通。新藥臨床試驗(yàn)中納入伴隨診斷開發(fā)，是需要藥企和檢測(cè)公司雙方通力合作、共同推進(jìn)的，雙方團(tuán)隊(duì)要負(fù)責(zé)各自產(chǎn)品的注冊(cè)審批，確保同步的、盡早的完成上市流程。尤其是現(xiàn)在不少新藥采取中美雙報(bào)策略，因此更需要基因檢測(cè)公司具備中美雙報(bào)能力完成共同注冊(cè)。

總體來(lái)說(shuō)，精準(zhǔn)匹配藥物的伴隨診斷產(chǎn)業(yè)在國(guó)內(nèi)才剛剛興起。這一波風(fēng)潮是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)與基因檢測(cè)行業(yè)繁榮之下的交叉產(chǎn)物，也是精準(zhǔn)醫(yī)療的大勢(shì)所趨。當(dāng)我們看到越來(lái)越多的優(yōu)秀案例出現(xiàn)，正意味著這個(gè)持續(xù)聚焦的交叉領(lǐng)域，正在逐漸建構(gòu)起順應(yīng)行業(yè)特點(diǎn)的發(fā)展模式。而在這個(gè)時(shí)期，成功案例的引導(dǎo)作用毋庸質(zhì)疑。我們也期待著看到更多像泛生子＋基石藥業(yè)這樣的合作出現(xiàn)，讓所有的靶向治療都可以真有憑可依。

作者：郝翰