近期,全球首款CTLA-4抑制劑“逸沃(Yervoy)” 正式在中國商業(yè)化落地。來自百時(shí)美施貴寶(BMS)的逸沃(伊匹木單抗)與“O藥”(納武利尤單抗)的聯(lián)合用藥方案用于治療不可手術(shù)切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤成人患者。

惡性胸膜間皮瘤預(yù)后差,10余年來無新藥獲批。伊匹木單抗打破了沉寂,于今年6月在中國獲批。10月12日,隨著復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院、上海嘉會(huì)國際醫(yī)院開出全國首批“逸沃”處方,宣告中國惡性胸膜間皮瘤治療正式進(jìn)入雙免疫治療時(shí)代。

CTLA-4即細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4,又稱CD152,是一種白細(xì)胞分化抗原,屬于T細(xì)胞上的跨膜受體。其作為免疫檢查點(diǎn)起作用并下調(diào)免疫應(yīng)答。CTLA-4通過與抗原細(xì)胞表面的受體結(jié)合,起到開關(guān)作用,終止免疫反應(yīng)。而CTLA-4抑制劑通過抑制CTLA-4分子,能使T細(xì)胞增殖、攻擊腫瘤細(xì)胞。

經(jīng)過多年臨床經(jīng)驗(yàn),CTLA-4抑制劑的發(fā)展方向愈發(fā)清晰:提高安全性、與PD-1或PD-L1抑制劑聯(lián)用,以及拓寬適應(yīng)證。

目前,伊匹木單抗是全球范圍內(nèi)唯一一款獲批的靶向CTLA-4的抑制劑。據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告,全球抗CTLA-4藥物銷售收入于2030年預(yù)期將達(dá)到83億美元。在中國,抗CTLA-4藥物市場(chǎng)預(yù)期將于2030年達(dá)到17億美元,2024年至2030年,預(yù)期復(fù)合年增長率超過30%。

極具潛力的市場(chǎng)前景吸引了國內(nèi)外多位玩家入局。目前,CTLA-4有多達(dá)數(shù)十款在研藥物,超過20款處于注冊(cè)/關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)階段。其中來自阿斯利康(AZ)的曲美木單抗,被認(rèn)為最有可能成為下一個(gè)上市的CTLA-4產(chǎn)品;信達(dá)生物的IBI-310是國內(nèi)唯一進(jìn)入臨床Ⅲ期階段的單抗;康方生物自研的AK-104則可能成為靶向CTLA-4的首款雙抗;康寧杰瑞的雙抗KN-046則瞄準(zhǔn)了“PD-L1+CTLA-4”,不久前剛剛完成首個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的患者入組。

伊匹木單抗:唯一上市的“神藥”

唯一獲批的CTLA-4抑制劑逸沃一開始并不是“神藥”。

伊匹木單抗與納武利尤單抗(“o藥”)同屬免疫治療藥物,分別靶向CTLA-4和大名鼎鼎的PD-1。區(qū)別于2014年納武利尤單抗上市后PD-1藥物引起的巨大波瀾,靶向CTLA-4的伊匹木單抗早在2011年就獲FDA批準(zhǔn),卻沒能掀起多少風(fēng)浪。

彼時(shí),伊匹木單抗被認(rèn)為只是一款針對(duì)晚期黑色素瘤療效平平的抗癌藥,效果不大,副作用不小。臨床試驗(yàn)中,相比于對(duì)照組的傳統(tǒng)化療手段,伊匹木單抗的介入將患者的中位生存期從7個(gè)月延長到了10個(gè)月,平均3個(gè)月的壽命延長在昂貴的價(jià)格下顯得杯水車薪;將時(shí)間拉長到3年,使用伊匹木單抗的患者也只有25%左右的存活率,對(duì)比純粹化療的12%存活率也只能算差強(qiáng)人意。

相比之下,伊匹木單抗在臨床試驗(yàn)中所顯示出的免疫副作用卻更加明顯。其作用機(jī)理在于激活免疫系統(tǒng),阻斷癌細(xì)胞免疫逃逸。而一旦免疫系統(tǒng)被過度激活,就會(huì)造成諸如內(nèi)分泌異常、重度腹瀉,皮疹等不良后果。在伊匹木單抗的臨床Ⅲ期試驗(yàn)中,6成受試者出現(xiàn)了類似副作用,1成以上受試者副作用嚴(yán)重,以至于無法承受,提前退出臨床試驗(yàn)。整個(gè)臨床試驗(yàn)中有14名受試者死亡,其中至少半數(shù)是由免疫系統(tǒng)被過度激活所致。

此后沉寂多年,伊匹木單抗打了一場(chǎng)“翻身仗”。人們驚奇地發(fā)現(xiàn),隨著時(shí)間推移,臨床試驗(yàn)里使用伊匹木單抗治療的患者中出現(xiàn)了一批“超級(jí)幸存者”。3年25%存活率的數(shù)據(jù)被刷新為10年20%。對(duì)比傳統(tǒng)化療下的晚期黑色素瘤患者2年只有15%的存活率,伊匹木單抗的這一數(shù)據(jù)引起了BMS的關(guān)注,BMS進(jìn)行了第二代CTLA-4抗體的研發(fā),減少了藥物副作用,并嘗試與PD-1抑制劑進(jìn)行聯(lián)用。

2015年10月,伊匹木單抗聯(lián)合副作用更小、效果更好的納武利尤單抗雙免疫療法橫空出世,獲得了FDA的批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤,突破性地將患者的兩年生存率直接提升到了75%。

而后,除黑色素瘤外,BMS的這一聯(lián)合用藥方案還陸續(xù)獲得了在腎癌、肝癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌,以及此次中國上市的惡性胸膜間皮瘤等適應(yīng)證上的批準(zhǔn)。暫未獲批的潛在適應(yīng)證還包括小細(xì)胞肺癌、胃癌、卵巢癌和尿路上皮癌等。截至今日,這一聯(lián)用方案仍是全球唯一獲批的免疫腫瘤(I-O)聯(lián)合治療方案。2021年上半年,伊匹木單抗以26%的銷售增幅為BMS貢獻(xiàn)了近10億美元的入賬。

曲美木單抗:最有希望的第二名候補(bǔ)

來自阿斯利康的曲美木單抗(Tremelimumab)被認(rèn)為最有可能成為下一個(gè)上市的CTLA-4產(chǎn)品。

去年年初,這款 “元老級(jí)”的CTLA-4抑制劑終于被FDA授予了和PD-L1抑制劑度伐利尤單抗(Durvalumab)聯(lián)用的一線治療肝細(xì)胞癌(HCC)孤兒藥資格。不久前,它剛剛完成臨床Ⅲ期試驗(yàn)(HIMALAYA),翻過了“喜馬拉雅”這座大山。其與度伐利尤單抗聯(lián)用成為首個(gè)Ⅲ期臨床成功的一線治療肝癌的雙免疫療法,順利獲批后即將走向商業(yè)化。

然而,曲美木單抗走到今天其實(shí)一波三折。前面說過,拓寬適應(yīng)證是CTLA-4抑制劑的主要發(fā)展趨勢(shì)之一,但曲美木單抗和度伐利尤單抗的組合在其他適應(yīng)證上卻屢屢折戟。

2015年12月,因?yàn)槲茨芨纳粕�存�?用于惡性間皮瘤的開發(fā)終止;2018年11月,治療IV期非小細(xì)胞肺癌的Mystic試驗(yàn)結(jié)果顯示,該組合療法最終沒有達(dá)到改善總生存期的研究終點(diǎn),治療組的試驗(yàn)數(shù)據(jù)不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;2020年3月,阿斯列康宣布,作為晚期膀胱癌一線療法的Ⅲ期臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn);今年2月,阿斯利康再次失望的宣布,一線治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌Ⅲ期研究未達(dá)到總生存期的主要終點(diǎn)。

念念不忘,必有回響。多項(xiàng)適應(yīng)證上的遇挫沒能擊破阿斯利康對(duì)曲美木單抗的信心。除了肝癌上的成功,曲美木單抗與度伐利尤單抗的組合聯(lián)合化療,終于在今年9月又迎來新的進(jìn)展。在一項(xiàng)全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)(POSEIDON)中,證明了在曾失敗的一線治療IV期(轉(zhuǎn)移性)非小細(xì)胞癌時(shí),這一組合擁有更好的效果。

與單獨(dú)化療相比,這一組合將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了23%,中位總生存期為14．0個(gè)月,單純化療組11．7個(gè)月;中位無進(jìn)展生存期為6．2個(gè)月,單純化療組4．8個(gè)月。阿斯利康表示,希望在今年下半年,以POSEIDON的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)向FDA提交申請(qǐng),如果最終獲批,阿斯利康的聯(lián)合療法將與上文提到的BMS雙免疫療法直接競(jìng)爭(zhēng)。

國內(nèi)CTLA-4蓄勢(shì)待發(fā)

目前,全球有超過20種CTLA-4單抗在臨床開發(fā)中,信達(dá)生物在國內(nèi)拔得頭籌;另一方面,以康方生物、康寧杰瑞為首,國內(nèi)PD-1/PD-L1+CTLA-4雙抗賽道也逐步形成。

單抗方面,信達(dá)生物的IBI-310是國內(nèi)首家推進(jìn)到臨床Ⅲ期的CTLA-4抑制劑。其與PD-1抑制劑信迪利單抗聯(lián)用,用于治療一線晚期肝細(xì)胞癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已于今年2月完成了首例患者的入組和給藥。8月,這一組合用于治療鼻咽癌的二期臨床試驗(yàn)也開啟了患者招募。據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)公示,IBI-310目前還有一項(xiàng)實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)、一項(xiàng)晚期宮頸癌臨床試驗(yàn)和一項(xiàng)肢端型黑色素瘤術(shù)后輔助免疫治療的臨床試驗(yàn)正在招募和進(jìn)行中,都處于臨床二期及以前的階段。

雙抗方面,因其特異性更強(qiáng),可以有效降低藥物脫靶毒性等副作用被市場(chǎng)寄予厚望。國內(nèi),康方生物靶向PD-1和CTLA-4的AK104進(jìn)度最快,已先后布局多達(dá)十余個(gè)適應(yīng)證,其中包含有宮頸癌、胃癌、肝癌和非小細(xì)胞肺癌等大癌種。去年3月,AK104剛獲FDA批準(zhǔn),啟動(dòng)單藥2線治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的注冊(cè)性臨床試驗(yàn);僅5個(gè)月后,AK104又獲FDA授予的快速審批通道資格。今年2月,AK104再提FDA孤兒藥認(rèn)證。如無意外,AK104很大可能成為首款獲批上市的基于CTLA-4和PD-1的雙特異性抗體藥物。

康寧杰瑞KN046緊隨其后,他與康方生物的AK104一起,幾乎包攬了國內(nèi)CTLA-4雙抗藥物的所有注冊(cè)性/關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)。KN046靶向CTLA-4和PD-L1,去年9月同樣被FDA授予了孤兒藥認(rèn)證。

康寧杰瑞官網(wǎng)顯示,KN046在澳大利亞和中國已開展覆蓋非小細(xì)胞肺癌、三陰乳腺癌、食管鱗癌、肝癌、胸腺癌、胰腺癌等10余種腫瘤的近20項(xiàng)不同階段臨床試驗(yàn),試驗(yàn)結(jié)果顯示出良好的安全性和有效性。美國FDA基于在澳大利亞和中國取得的臨床試驗(yàn)結(jié)果,批準(zhǔn)KN046在美國直接進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。目前KN046的四項(xiàng)注冊(cè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

在剛過去不久的10月18日,KN046聯(lián)合含鉑化療在晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者中開展的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照性Ⅲ期臨床研究,在全國61家研究中心完成了研究方案計(jì)劃的482例患者入組�？祵幗苋鸨硎�,如無特殊情況,公司將于2022年提交這一療法的上市申請(qǐng)。

此外,康寧杰瑞還將KN046與HER2 雙特異性抗體KN026聯(lián)用,用于治療標(biāo)準(zhǔn)治療失敗晚期HER2表達(dá)實(shí)體瘤患者,并在去年11月,第35屆癌癥免疫治療學(xué)會(huì)年會(huì)(SITC2020)上公布了臨床Ib期試驗(yàn)取得良好結(jié)果。

結(jié)果顯示,入組25例消化道腫瘤患者并接受三個(gè)劑量組KN026+KN046治療。KN026聯(lián)合KN046安全耐受性良好,未觀察到劑量限制性毒性,3級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為23%到24%之間;14例HER2陽性受試者客觀緩解率64．3%,疾病控制率為92．9%,這一聯(lián)用治療方案也在去年12月取得了FDA授予的孤兒藥認(rèn)證。

本文來源于億歐,原創(chuàng)文章,作者:魏江翰。轉(zhuǎn)載或合作請(qǐng)點(diǎn)擊轉(zhuǎn)載說明,違規(guī)轉(zhuǎn)載法律必究。

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