前言

粘蛋白(MUC)家族是一組高度糖基化的大分子,在哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞中大量表達(dá)。粘蛋白有助于粘液屏障的形成,因此對(duì)感染具有保護(hù)作用。有趣的是,一些MUC蛋白在癌細(xì)胞中異常表達(dá),并參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展,包括細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、凋亡抑制、化療耐藥、代謝重編程和免疫逃避。

由于其獨(dú)特的生物學(xué)和結(jié)構(gòu)特征,MUC蛋白被認(rèn)為是某些癌癥的重要生物標(biāo)志物,以及非常具有前景的治療靶點(diǎn)。

粘蛋白的結(jié)構(gòu)和分類(lèi)

粘蛋白分為兩類(lèi):分泌粘蛋白和跨膜粘蛋白。分泌性粘蛋白包括凝膠形成粘蛋白和非凝膠形成粘蛋白,包括MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC7、MUC8、MUC9(OVGP1)和MUC19。跨膜粘蛋白還包括一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域,包括MUC1、MUC3A、MUC3B、MUC4、MUC12、MUC13、MUC14(內(nèi)皮粘蛋白)、MUC15、MUC16、MUC17、MUC20、MUC21和MUC22。

跨膜粘蛋白是單次跨膜的I型膜蛋白,其N(xiāo)端胞外區(qū)域包括串聯(lián)重復(fù)序列(TR)結(jié)構(gòu)域、SEA(海膽精子蛋白-腸激酶-聚集蛋白)結(jié)構(gòu)域和/或EGF(表皮生長(zhǎng)因子)樣結(jié)構(gòu)域。TR結(jié)構(gòu)域包含數(shù)量可變的重復(fù)氨基酸序列,富含絲氨酸、蘇氨酸和脯氨酸(S/T/P)。這些S/T/P殘基是O-連接N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)加成的位點(diǎn),以啟動(dòng)進(jìn)一步的N-連接糖基化鏈反應(yīng)。TR結(jié)構(gòu)域由于其高度糖基化的結(jié)構(gòu)而成為這些分子的物理和化學(xué)特征的基礎(chǔ),例如潤(rùn)滑或免疫保護(hù)。

SEA結(jié)構(gòu)域有一個(gè)高度保守的裂解位點(diǎn),位于細(xì)胞膜外側(cè)附近�？缒ふ车鞍椎牡鞍姿�解裂解將它們分成一個(gè)N端亞單位(包含TR結(jié)構(gòu)域)和C端亞單位(包含跨膜和細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域)。這兩個(gè)亞單位可以形成一個(gè)非共價(jià)且穩(wěn)定的復(fù)合物。EGF樣結(jié)構(gòu)域與一些生長(zhǎng)因子序列同源,并與ErbB受體等生長(zhǎng)因子受體相互作用。

MUC1是第一個(gè)被識(shí)別的粘蛋白,也稱(chēng)為EMA(腫瘤相關(guān)上皮膜抗原)或CD227,是一種大的糖基化蛋白質(zhì),根據(jù)糖基化狀態(tài),其預(yù)期分子量在120到500 kDa之間。MUC1中的可變數(shù)量串聯(lián)重復(fù)序列(VNTR)域由20個(gè)氨基酸(PAPGSTAPPAHGVTSAPDTR)的20–125個(gè)重復(fù)序列組成。MUC1還包含110個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的SEA、短跨膜區(qū)和74個(gè)氨基酸的胞內(nèi)區(qū)。其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域具有幾個(gè)短的(4～9個(gè)氨基酸)蛋白質(zhì)結(jié)合基序,促進(jìn)其與GSK3β(糖原合成酶激酶3β)、β-連環(huán)蛋白、GRB2(生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2)、SRC和ESR1(雌激素受體1)的相互作用。此外,它還擁有一個(gè)p53結(jié)合區(qū),這是一個(gè)相對(duì)較長(zhǎng)的37個(gè)氨基酸序列。

MUC16(CA125)是最大的跨膜粘蛋白,由于已知MUC16在卵巢癌細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)并分裂/脫落到血液中,因此它是卵巢癌的一種公認(rèn)的血清生物標(biāo)記物。MUC16包含約14000個(gè)氨基酸,分子量在1．5到5 MDa之間。MUC16包含三個(gè)主要結(jié)構(gòu)域:N端結(jié)構(gòu)域(MUC16-N)、串聯(lián)重復(fù)結(jié)構(gòu)域(MUC16-TR)和C端結(jié)構(gòu)域(MUC16-C)。其N(xiāo)-末端結(jié)構(gòu)域在一個(gè)約12000個(gè)氨基酸長(zhǎng)的富含蘇氨酸區(qū)域內(nèi)包含多個(gè)富含絲氨酸的區(qū)域,該區(qū)域僅為O-糖基化。TR結(jié)構(gòu)域包含156個(gè)氨基酸的12～60個(gè)重復(fù)序列,具有散布的SEA結(jié)構(gòu)域,其中包含O-連接和N-連接的糖基化位點(diǎn)。MUC16的C端結(jié)構(gòu)域包括一個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域、短跨膜區(qū)和一個(gè)32個(gè)氨基酸的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。

跨膜粘蛋白在腫瘤發(fā)生中的作用

腫瘤發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,涉及細(xì)胞內(nèi)外的各種事件,許多報(bào)道表明,跨膜粘蛋白可能在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮多種作用。

促進(jìn)癌細(xì)胞增殖

癌細(xì)胞的基本特征之一是由異常生長(zhǎng)信號(hào)通路維持的無(wú)限增殖潛能。致癌突變或受體酪氨酸激酶(RTK)的過(guò)度表達(dá)賦予生長(zhǎng)因子信號(hào)的組成性激活。MUC1的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域具有多個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)合基序和磷酸化位點(diǎn),已知RTK與MUC1直接相互作用可以產(chǎn)生致癌信號(hào)。

ErbB是一個(gè)RTK家族,MUC1與所有ErbB家族受體相互作用,相互傳遞致癌信號(hào)。此外,MUC1還與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3(FGFR3)結(jié)合,FGFR3是腫瘤發(fā)生中的另一個(gè)關(guān)鍵RTK。在FGF1配體刺激下,FGFR3與MUC1相互作用并磷酸化MUC1細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的YEKV基序。

抗凋亡作用

癌癥的另一個(gè)重要標(biāo)志是抗凋亡細(xì)胞死亡。癌細(xì)胞通過(guò)各種機(jī)制逃避應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡,MUC1具有促進(jìn)這種生存的保護(hù)作用。首先,MUC1通過(guò)DNA復(fù)制機(jī)制或抗癌藥物的作用減弱DNA損傷引起的遺傳毒性應(yīng)激。MUC1通過(guò)與p53調(diào)節(jié)域和p53反應(yīng)元件的直接關(guān)聯(lián)來(lái)調(diào)節(jié)p53依賴(lài)性基因轉(zhuǎn)錄。另一方面,MUC1通過(guò)轉(zhuǎn)錄多藥耐藥(MDR)基因直接利用藥物外排系統(tǒng),據(jù)報(bào)道,該基因可保護(hù)肺癌和胰腺癌細(xì)胞免受化療的影響。

MUC1可以減弱線(xiàn)粒體凋亡因子,如細(xì)胞色素c或Bcl-xL,保護(hù)癌細(xì)胞免受阿糖胞苷、吉西他濱和順鉑等抗癌基因毒素的侵害。此外,MUC1還通過(guò)清除氧化應(yīng)激為癌細(xì)胞提供生存優(yōu)勢(shì),MUC1去磷酸化并激活FOXO3a,FOXO3a激活誘導(dǎo)其核定位和隨后的ROS清除基因轉(zhuǎn)錄激活。

MUC16也被認(rèn)為在癌細(xì)胞中起著抗凋亡的作用。MUC16 c端結(jié)構(gòu)域的異位表達(dá)誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑產(chǎn)生耐藥性,該作用是通過(guò)抑制p53介導(dǎo)的。盡管其結(jié)合蛋白和耐藥表型的確切分子機(jī)制尚不清楚,但MUC16的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域被認(rèn)為具有與MUC1相當(dāng)?shù)男盘?hào)作用。

能量代謝重編程

各種癌癥組織中粘蛋白表達(dá)的改變被認(rèn)為是能量代謝重編程的調(diào)節(jié)因素。一項(xiàng)早期研究中證明MUC1可以增加胰腺癌患者的糖代謝水平。在原位胰腺癌小鼠模型中,MUC1過(guò)表達(dá)也與葡萄糖攝取增加以及HIF-1α、GLUT1和LDHA蛋白表達(dá)相關(guān)。

脂質(zhì)代謝的改變也與癌癥的進(jìn)展有關(guān)。一項(xiàng)研究提出了一個(gè)包含38個(gè)基因的子集,命名為MLMS(MUC1誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝信號(hào)),由與MUC1轉(zhuǎn)化的3Y1細(xì)胞中脂質(zhì)代謝相關(guān)的差異表達(dá)基因組成。在tamoxifen治療的乳腺癌患者中,MLMS過(guò)度表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān),表明脂質(zhì)代謝改變可能導(dǎo)致tamoxifen耐藥。

EMT與轉(zhuǎn)移

最近,一系列研究支持了粘蛋白在乳腺癌和胰腺癌EMT中的作用。對(duì)MUC1過(guò)表達(dá)細(xì)胞和敲除小鼠模型的分析表明,胰腺癌中MUC1強(qiáng)烈影響EMT過(guò)程。例如,當(dāng)MUC1胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中的所有酪氨酸殘基被苯丙氨酸取代時(shí),EMT被阻斷。該MUC1突變體不能與β-連環(huán)蛋白結(jié)合,因此無(wú)法轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核以促進(jìn)EMT基因的轉(zhuǎn)錄。

MUC16也是胰腺癌中EMT的介質(zhì),其敲除導(dǎo)致癌細(xì)胞在體外遷移減少,在體內(nèi)轉(zhuǎn)移減少。事實(shí)上,最近描述的MUC16和FAK之間的相互作用被認(rèn)為是胰腺癌轉(zhuǎn)移的一種機(jī)制。

逃避免疫監(jiān)視

由于在正常上皮細(xì)胞中表達(dá)的粘蛋白在抵抗細(xì)菌感染的粘膜免疫中具有重要作用,癌癥相關(guān)粘蛋白被認(rèn)為可以調(diào)節(jié)腫瘤免疫。粘蛋白參與多種策略以逃避宿主免疫,包括(1)阻斷免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的相互作用,(2)通過(guò)共刺激或共抑制分子調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞信號(hào),以及(3)調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。由于其胞外區(qū)域的巨大糖基化結(jié)構(gòu),粘蛋白對(duì)細(xì)胞間的相互作用具有抑制作用。

TCGA樣本的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)分析表明粘蛋白mRNA表達(dá)與腫瘤細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)之間存在強(qiáng)烈的負(fù)相關(guān)。此外,癌細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)的MUC1和MUC4為癌細(xì)胞和細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞之間的結(jié)合提供了空間障礙,導(dǎo)致癌細(xì)胞裂解減少。癌細(xì)胞上的糖基化MUC1直接與免疫細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞)上表達(dá)的選擇素或siglec家族蛋白結(jié)合,并抑制其功能。此外,MUC1通過(guò)與T細(xì)胞上的細(xì)胞間粘附分子1(ICAM-1)結(jié)合并抑制其功能而發(fā)揮免疫檢查點(diǎn)分子的作用。

MUC靶向的腫瘤治療

許多研究表明,粘蛋白是癌癥治療的有希望的靶點(diǎn)。由于其在腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的作用,跨膜粘蛋白的信號(hào)通路可能在抗腫瘤治療研究中具有特殊的潛力。膜結(jié)合粘蛋白的胞外結(jié)構(gòu)域也可以作為抗體介導(dǎo)治療的良好靶點(diǎn),如中和抗體、CAR-T、BsAb和ADC。某些粘蛋白的癌癥特異性表達(dá)也表明了開(kāi)發(fā)基于粘蛋白抗原的癌癥疫苗的可能性。

MUC1的靶向治療

MUC1的多種候選治療藥物正在開(kāi)發(fā)中,用于多種癌癥類(lèi)型,包括實(shí)體瘤和血液瘤。

GO-203是MUC1二聚化的細(xì)胞穿透肽抑制劑,其直接結(jié)合到MUC1胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的CQCRK區(qū)域。GO-203通過(guò)阻斷多種腫瘤類(lèi)型中的AKT途徑而具有抗腫瘤效力。GO-203還顯示出與化療耐藥癌細(xì)胞或難治癌癥類(lèi)型的標(biāo)準(zhǔn)化療相結(jié)合的潛力。

選擇性RNA適配體結(jié)合MUC1胞外結(jié)構(gòu)域是靶向MUC1的另一種策略。將抗腫瘤微RNA導(dǎo)入MUC1過(guò)度表達(dá)的癌細(xì)胞,這些搭載miRNA-29b的雜交納米粒通過(guò)下調(diào)DNMT3B在肺癌小鼠模型中顯示抗腫瘤作用。此外,使用雙有效載荷策略,geistein-miRNA-29b雙共軛雜化納米顆粒通過(guò)靶向AKT、PI3K、DNMT3B和MCL-1在小鼠肺癌模型中顯示出比單一有效載荷納米顆粒更大的效力。

基于抗體的治療方法,如ADC、BiTE和CAR-T以及中和治療性抗體都在積極開(kāi)發(fā)中。BM7-PE和M-1231是目前臨床試驗(yàn)中MUC1 ADC的主要候選藥物。BM7-PE是由抗MUC1抗體BM7與假單胞菌外毒素A(PE)偶聯(lián)的ADC。在一項(xiàng)臨床前研究中,BM7-PE在乳腺癌裸鼠模型中顯示出抗轉(zhuǎn)移作用并促進(jìn)長(zhǎng)期存活。BM7-PE目前正在進(jìn)行轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的1/2期臨床試驗(yàn)(NCT04550897)。M-1231是一種針對(duì)EGFR和MUC1的雙特異性抗體的ADC,目前正在進(jìn)行各種轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的1期臨床試驗(yàn)。

Pab-001是針對(duì)OT-MUC1(腫瘤栓系MUC1)的第一類(lèi)治療性抗體。Pab-001-MMAE ADC在各種臨床前環(huán)境中對(duì)TNBC和其他癌癥顯示出有希望的結(jié)果。DS-3939是一種PankoMab GEX(gatipotuzumab)ADC,靶向腫瘤特異性粘蛋白碳水化合物-蛋白質(zhì)表位(TA-MUC1),目前正在同時(shí)開(kāi)發(fā)使用PankoMab的雙特異性抗體。PM-CD3-GEX是一種BiTE,它將抗腫瘤CD3+T細(xì)胞招募到表達(dá)MUC1的癌細(xì)胞。PM-IL15-GEX將IL-15與PankoMab GEX結(jié)合起來(lái),同時(shí)刺激抗腫瘤NK或T細(xì)胞。PM-PDL-GEX是一種針對(duì)MUC1、PD-L1和FcγR的三功能抗體。

目前也正在開(kāi)發(fā)幾種針對(duì)MUC1抗原的CAR-T療法。由Tmunity Therapeutics開(kāi)發(fā)的Tn-MUC1-CAR是領(lǐng)先的MUC1-CAR-T細(xì)胞療法,目前正在進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)(NCT04025216)。由于Tn(GalNAcα1-O-Ser/Thr)是癌癥組織中最常見(jiàn)的異常糖類(lèi),因此MUC1的Tn糖類(lèi)(Tn-MUC1)是CAR治療的一個(gè)有希望的靶點(diǎn)。Tn-MUC1 CAR-T已顯示出針對(duì)T細(xì)胞淋巴瘤和胰腺腫瘤的靶向抗腫瘤效力。

Leucid Bio開(kāi)發(fā)的MUC-1 pCAR是一個(gè)平行CAR平臺(tái),分別引入兩個(gè)具有不同抗原結(jié)合域和共刺激域的嵌合抗原受體(WO2020183158)。這種雙重受體的組合有望使T細(xì)胞對(duì)MUC1陽(yáng)性腫瘤具有更高的特異性,并且比標(biāo)準(zhǔn)CAR-T更有效。

Minerva Biotechnologies Corp開(kāi)發(fā)的huMNC2-CAR44 T細(xì)胞可對(duì)抗實(shí)體癌細(xì)胞上的MUC1裂解形式,huMNC2-CAR44正在進(jìn)行乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和肺癌的1期臨床試驗(yàn)(NCT04020575),這些腫瘤均是MUC1高表達(dá)的腫瘤類(lèi)型。

ONKT-103是ONKTherapeutics開(kāi)發(fā)的MUC1靶向CAR-NK細(xì)胞療法。ONKT-103通過(guò)引入DR5-TRAIL變體死亡受體信號(hào)通路,最大限度地發(fā)揮抗腫瘤活性,ONKT-103目前處于臨床前階段。

MUC16和其他粘蛋白靶向治療

與MUC1一樣,其他膜結(jié)合粘蛋白也被認(rèn)為是抗癌治療的潛在靶點(diǎn)。

Oregovomab(OvaRex)是臨床試驗(yàn)中研究的第一種單克隆抗體藥物。Oregovomab以高親和力結(jié)合MUC16的糖基化區(qū)域,并通過(guò)抗獨(dú)特型抗體級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)間接免疫反應(yīng)。Oregovomab與卡鉑和紫杉醇(CP)聯(lián)合治療97例III/IV期卵巢癌患者的2期臨床試驗(yàn)顯示了非常有希望的結(jié)果。與CP對(duì)照組相比,CP加oregovomab組的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)結(jié)果為41．8個(gè)月,而CP組為12．2個(gè)月(p=0．0027)。CP與oregovomab聯(lián)合給藥導(dǎo)致外周血中MUC16特異性IFN-γ+CD8+T淋巴細(xì)胞增加。然而,盡管與標(biāo)準(zhǔn)化療的聯(lián)合研究結(jié)果令人鼓舞,但oregovomab的單一療法在2期和3期臨床試驗(yàn)中并未顯示出臨床益處。oregovomab的另一個(gè)3期臨床試驗(yàn)(NCT04498117)正在進(jìn)行中。

Abagovomab是針對(duì)抗MUC16抗體OC125產(chǎn)生的抗獨(dú)特型抗體。Abagovomab誘導(dǎo)特異性免疫反應(yīng),進(jìn)而激活針對(duì)表達(dá)MUC16的癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性反應(yīng)。作為一種用于維持治療的卵巢癌疫苗,在1b/2期試驗(yàn)中,abagovomab在免疫應(yīng)答和總生存期(OS)方面改善(23．5個(gè)月vs．4．9個(gè)月;p<0．001)。然而,一項(xiàng)涉及888名患者的多中心3期臨床研究(NCT00418574)未能證實(shí)這些臨床益處。

DMUC5754A(RG-7458,sofituzumab-vedotin)是一種ADC,包含人源化抗MUC16抗體,與MMAE偶聯(lián)。對(duì)鉑類(lèi)耐藥卵巢癌(OC)和不可切除胰腺癌(PC)患者進(jìn)行的1期研究顯示,盡管DMUC5754A具有安全性,但OC患者的有效率僅為17%(5/29;1 CR;4 PRs),PC患者均未觀(guān)察到CR或PR。

Regeneron目前正在開(kāi)發(fā)MUC16的BiTE,在小鼠和猴子模型中,REGN4018顯示出MUC16依賴(lài)性抗腫瘤效力和良好的耐受性。REGN4018目前正在進(jìn)行2期臨床試驗(yàn),單獨(dú)或與PD-1抗體cemiplimab或REGN5668(MUC16/CD28 BiTE)聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者(NCT03564340、NCT04590326)。

JCAR-020由Juno/Celgene/Bristol-MyersSquibb開(kāi)發(fā),是一種含有IL-12受體激動(dòng)劑的MUC16CAR-T細(xì)胞療法。JCAR-020目前正在進(jìn)行一期臨床試驗(yàn)(NCT02498912)。

除了MUC1和MUC16外,其他跨膜粘蛋白也被評(píng)估為潛在的癌癥靶點(diǎn)。Amgen正在開(kāi)發(fā)一種針對(duì)CD3和MUC17的BiTE,用于治療胃癌和食管癌,目前正在進(jìn)行一期試驗(yàn)(WO2019133961A1,NCT04117958)。

腫瘤疫苗

除了以粘蛋白為靶點(diǎn)的被動(dòng)免疫療法,粘蛋白抗原疫苗也被積極嘗試用于治療各種實(shí)體瘤。

CVac是用甘露糖基化MUC1蛋白誘導(dǎo)的自體單核細(xì)胞衍生DC。目前已經(jīng)對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行了兩項(xiàng)2期臨床研究:一項(xiàng)用于標(biāo)準(zhǔn)化療后病情進(jìn)展的晚期OC患者,另一項(xiàng)用于OC患者臨床緩解后的維持治療。CVac DC疫苗被發(fā)現(xiàn)具有足夠的安全性,副作用最小,但與單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)化療相比,未能增加PFS。

ImMucin是一種21肽疫苗,包含MUC1蛋白的信號(hào)肽結(jié)構(gòu)域,與各種MHC I類(lèi)和II類(lèi)等位基因結(jié)合。多發(fā)性骨髓瘤ImMucin與GM-CSF聯(lián)合應(yīng)用的1/2期研究表明,該疫苗具有安全耐受性,成功誘導(dǎo)了疫苗介導(dǎo)的細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答,11/15患者的臨床疾病得到控制。

ONT-10是一種脂質(zhì)體治療性疫苗,由來(lái)自MUC1的20-mer合成糖肽與季戊四醇脂質(zhì)a(TLR4激動(dòng)劑)的兩個(gè)重復(fù)組成。ONT-10的臨床前研究表明,在同基因B16-MUC1和MC38-MUC1模型中,誘導(dǎo)了對(duì)MUC1的細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)以及抗腫瘤作用。對(duì)28名晚期實(shí)體癌患者進(jìn)行的1期研究表明,ONT-10安全且耐受性良好,但未觀(guān)察到CR和PR。最近,在晚期卵巢癌和乳腺癌患者中進(jìn)行了ONT-10與varlilumab(抗CD27激動(dòng)性抗體)聯(lián)合的1b期研究(NCT02270372)。

Emepepimut-S(L-BLP25)是另一種針對(duì)MUC1的已開(kāi)發(fā)肽疫苗。然而,在非小細(xì)胞肺癌患者的3期研究中,觀(guān)察到OS沒(méi)有顯著差異。

ETBX-061是一種靶向MUC1蛋白的治療性腺病毒疫苗�？紤]到實(shí)體瘤的異質(zhì)性,ETBX-061已在臨床試驗(yàn)中與其他疫苗或治療藥物進(jìn)行聯(lián)合研究。在一項(xiàng)針對(duì)晚期癌癥患者的1期臨床試驗(yàn)中研究了三重(CEA/MUC1/Brachyury)疫苗組合方案,該試驗(yàn)證實(shí)了抗原特異性T細(xì)胞的生成和疾病控制(60%SD和40%PD)。

TG4010是一種改良的安卡拉痘苗(MVA),表達(dá)MUC1和IL-2。在晚期非小細(xì)胞肺癌的2b/3期試驗(yàn)中,TG4010加化療與安慰劑加化療相比,PFS有顯著改善,但生存期獲益微乎其微(5．9個(gè)月vs．5．1個(gè)月)。

MicroVAC LLC正在開(kāi)發(fā)一種ad-sig-hMUC1/ecdCD40L疫苗,其中MUC1與CD40配體(CD40L)的胞外結(jié)構(gòu)域融合,以促進(jìn)DC活化并促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞擴(kuò)增。該疫苗的一項(xiàng)小型隊(duì)列1期研究表明,它是安全的,并且具有令人鼓舞的抗腫瘤活性。

小結(jié)

跨膜粘蛋白在維持粘膜結(jié)構(gòu)和生理穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用。粘蛋白是高度糖基化的蛋白質(zhì),在不同類(lèi)型的癌癥中過(guò)表達(dá)。人們一直在努力尋找新的治療策略,以利用某些跨膜粘蛋白作為治療靶點(diǎn)。許多以粘蛋白為靶點(diǎn)的治療藥物正在對(duì)幾種癌癥進(jìn)行不同階段的臨床試驗(yàn),這些藥物包括基于抗體的療法、小分子抑制劑、疫苗和細(xì)胞療法。為了開(kāi)發(fā)更有效的基于粘蛋白的治療策略,需要更好地理解粘蛋白糖蛋白的脫落機(jī)制、異常糖基化、可能的剪接變體、致癌信號(hào)級(jí)聯(lián)和相互作用的結(jié)合蛋白。

參考文獻(xiàn):

1．Mucin1 and Mucin16: Therapeutic Targets forCancer Therapy． Pharmaceuticals (Basel)． 2021 Oct; 14(10): 1053．