目前盛行的理論認為大腦中的斑塊會導致阿爾茨海默病。加州大學河濱分校的新研究則指出,細胞自我清潔的能力減慢可能是導致不健康的大腦堆積的原因。

加州大學河濱分校11月29日消息

除了失智的體征外,如果醫(yī)生在大腦中發(fā)現(xiàn)兩樣東西的組合,即淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié),就可以做出明確的阿爾茨海默病的診斷。斑塊是淀粉樣肽的堆積,而纏結(jié)主要是由一種叫做 tau 的蛋白質(zhì)構(gòu)成。

"大約20%的人有斑塊,但沒有失智癥的體征,"加州大學河濱分校(UCR)化學教授 Ryan Julian 說,"這使得斑塊本身似乎不是原因。"

Ryan Julian 教授

出于這個原因,Julian 和他的同事們調(diào)查了 tau 蛋白的一些未被研究的方面。他們想了解對 tau 蛋白的仔細檢查是否能揭示出更多關(guān)于斑塊和纏結(jié)背后的機制。

Tau 蛋白形式的一個關(guān)鍵但難以檢測的差異,使科學家們能夠區(qū)分那些沒有失智癥外在體征的人和那些有失智癥體征的人。這些結(jié)果現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)表在《蛋白質(zhì)組研究期刊》(Journal of Proteome Research)上。

研究于2021年11月24日發(fā)表在《Journal of Proteome Research》(最新影響因子:4．466)雜志上

Julian 的實驗室專注于單個分子的不同形式,稱為異構(gòu)體。

“同分異構(gòu)體是同一分子,但其三維方向與原分子不同,” Julian 說,“一個常見的例子就是手,雙手是彼此的異構(gòu)體,是鏡像,但不是完全復(fù)制。同分異構(gòu)體可以有旋向性。”

構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸既可以是右旋異構(gòu)體,也可以是左旋異構(gòu)體。Julian 說,正常情況下,生物中的蛋白質(zhì)都是由左旋氨基酸組成的。

Tau蛋白模型,一種對阿爾茨海默病發(fā)展至關(guān)重要的蛋白質(zhì)

在這個項目中,研究人員掃描了捐贈的大腦樣本中的所有蛋白質(zhì)。那些有大腦堆積但沒有失智的人有正常的 tau ,而在那些出現(xiàn)斑塊或纏結(jié)以及失智的人身上發(fā)現(xiàn)了不同形式的 tau 。

人體中的大多數(shù)蛋白質(zhì)的半衰期不到 48 小時。然而,如果蛋白質(zhì)掛在外面的時間太長,某些氨基酸可以轉(zhuǎn)化為另一種的異構(gòu)體。

"如果你試圖把一只右手的手套戴在你的左手上,它不會太好用,” Julian  說,"這在生物學中也是一個類似的問題,分子在一段時間后就不像它們應(yīng)該的那樣工作了,因為一只左手手套實際上可以轉(zhuǎn)化為一只不適合的右手手套�！�

一般來說,在65歲以上的人中,清除細胞中耗費或有缺陷的蛋白質(zhì)的過程(稱為自噬,autophagy)會減慢。目前還不清楚原因,但 Julian 的實驗室正計劃對此進行研究。

幸運的是,已經(jīng)在測試藥物來改善自噬。一些候選藥物包括已批準用于心血管疾病和其他疾病的現(xiàn)有藥物,這可能有助于加快批準過程。

自噬可以通過禁食來誘導。當一個人的飲食中缺乏蛋白質(zhì)時,細胞會通過回收已經(jīng)存在于細胞中的蛋白質(zhì)來填補空缺。鍛煉也會增加自噬作用。

“這些措施以及藥物療法最終可能有助于預(yù)防該疾病,"Julian 說:"如果自噬速度減慢是根本原因,那么增加自噬的東西應(yīng)該具有有益的、相反的效果�！�

參考文獻

Source:UC Riverside

Scientists discover potential cause of Alzheimer’s Disease

Reference:

Does Data-Independent Acquisition Data Contain Hidden Gems? A Case Study Related to Alzheimer’s Disease

Evan E． Hubbard, Lilian R． Heil, Gennifer E． Merrihew, Jasmeer P． Chhatwal, Martin R． Farlow, Catriona A． McLean, Bernardino Ghetti, Kathy L． Newell, Matthew P． Frosch, Randall J． Bateman, Eric B． Larson, C． Dirk Keene, Richard J． Perrin, Thomas J． Montine, Michael J． MacCoss, and Ryan R． Julian

Journal of Proteome Research Article ASAP

DOI: 10．1021/acs．jproteome．1c00558

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