研究發(fā)現(xiàn)，一種通常參與清除細胞分子碎片的蛋白質(zhì)會聚集成原纖維，可能會阻礙細胞。

哥倫比亞大學3月4日消息

對患有阿爾茨海默病的大腦進行一次深入的細胞觀察，你會發(fā)現(xiàn)看似可疑的微小蛋白質(zhì)團塊。自從 20 世紀 80 年代神經(jīng)科學家開始識別這些蛋白質(zhì)纏結(jié)以來，研究人員發(fā)現(xiàn)其他腦部疾病也有自己的纏結(jié)蛋白特征。

“這些疾病中的每一種都有與之相關(guān)的獨特的蛋白質(zhì)纏結(jié)或原纖維，”哥倫比亞大學（Columbia University）祖克曼研究所（Zuckerman Institute）首席研究員 Anthony Fitzpatrick 博士說，“這些與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)有自己的形狀和行為，” Fitzpatrick 博士補充說，他也是哥倫比亞大學歐文醫(yī)學中心的生物化學和分子生物物理學助理教授，也是哥倫比亞陶布阿爾茨海默病和衰老大腦研究所的成員。

Anthony Fitzpatrick  博士

Fitzpatrick 博士和一個由 22 名合作者組成的國際團隊于近日發(fā)表在《細胞》（Cell）雜志上的研究揭示了患病大腦中的一種新原纖維，該原纖維由一種通常忙于清潔細胞的蛋白質(zhì)形成。

研究于2022年3月4日發(fā)表在《Cell》（最新影響因子：41．582）雜志上

“我們有一個令人驚訝和激動的結(jié)果，我們希望它可以對管理神經(jīng)退行性疾病產(chǎn)生一些影響，”  Fitzpatrick 實驗室論文的共同第一作者本科生 Andrew Chang 說。藥物研究人員長期以來一直將形成纏結(jié)的蛋白質(zhì)作為新藥的靶點，但迄今為止，這種追求在很大程度上產(chǎn)生了令人失望的結(jié)果。

Andrew Chang

一些常見的和罕見的與原纖維相關(guān)疾病（Fibril－associated diseases），共同影響著全世界數(shù)百萬人。隨著人口的增長和人們壽命的延長，它們的發(fā)病率預(yù)計會增加。對于 Fitzpatrick 博士來說，解開這些神經(jīng)退行性疾病中正在發(fā)生的事情有一個私人方面的原因：他的一個叔叔死于其中一種疾病——進行性核上性麻痹（progressive suprannuclear palsy， PSP）。

“我們發(fā)現(xiàn)一種名為 TMEM106B 的蛋白質(zhì)可以形成原纖維，而這種行為以前是未知的，”前 Zuckerman 研究所 Fitzpatrick 實驗室成員、現(xiàn)斯坦福大學（Stanford University）結(jié)構(gòu)生物學系研究生 Xinyu Xiang 說，“這種蛋白質(zhì)是溶酶體和內(nèi)體的核心成分，它們是細胞器，隨著我們年齡的增長，它們會清理我們細胞中堆積的垃圾�！�

Xinyu Xiang

通常，TMEM106B 分子跨越這些廢物管理細胞器的膜。在一項實驗室調(diào)查中，F(xiàn)itzpatrick 的團隊發(fā)現(xiàn) TMEM106B 分子可以分裂成兩個片段。然后細胞器內(nèi)的碎片可以自組裝成研究人員懷疑可能是細胞粘附的原纖維。

蛋白質(zhì) TMEM106B 的一個關(guān)鍵片段，這里顯示了幾個原子模型，可以堆疊成單一或?qū)\生類型的原纖維

為了做出這一發(fā)現(xiàn)，研究人員首先從死于與錯誤折疊蛋白質(zhì)相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的 11 名患者捐贈的腦組織中提取蛋白質(zhì)：PSP、路易體失智 （DLB） 和額顳葉變性 （FTLD）。FTLD 是 60 歲以下人群最普遍的失智癥。

共同第一作者、參與該項目的三名本科生之一 Marija Simjanoska  說：“記住，我們能夠進行這項研究的唯一方法是因為人們慷慨地捐贈了他們的大腦，這真是令人振奮�！�

Marija Simjanoska

不列顛哥倫比亞大學的共同通訊作者、醫(yī)學博士  Ian Mackenzie 和妙佑醫(yī)療國際（Mayo Clinc）佛羅里達州分院的共同作者、醫(yī)學博士 Dennis Dickson 和  Leonard Pertrocelli 博士幫助獲得了這一寶貴的研究資源�？屏_拉多大學（University of Colorado）博爾德分校的 Michael Stowell 博士與 Fitzpatrick 博士和 Mackenzie 博士一起作為論文的共同通訊作者。在這個 23 人的團隊中，還有來自其他幾個機構(gòu)的研究人員，包括比利時的三個機構(gòu)。

使用世界一流的低溫電子顯微鏡 （cryo－EM），該團隊從多個不同角度拍攝了單個蛋白質(zhì)分子的快照。根據(jù)這些，研究人員以原子細節(jié)構(gòu)建了蛋白質(zhì)的三維模型。反過來，這些模型幫助研究人員通過對蛋白質(zhì)氨基酸構(gòu)建塊的確切序列進行有根據(jù)的猜測來識別 TMEM106B 。就像字母串成具有特定含義的單詞一樣，不同的氨基酸分子構(gòu)建成蛋白質(zhì)，每個分子都有自己的形狀和功能。

研究人員完全可以預(yù)料到，一種長期已知的原纖維形成蛋白，例如阿爾茨海默病中的 tau 蛋白，最終將與冷凍電鏡數(shù)據(jù)中的模型相匹配。取而代之的是，涉及在大量蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫中搜索的匹配工作產(chǎn)生了令人矚目的結(jié)果。

研究人員發(fā)現(xiàn)，這種神秘的蛋白質(zhì)與 TMEM106B 的 135 個氨基酸片段相匹配。這是一個令人興奮的發(fā)現(xiàn)，因為十多年前在廣泛尋找可能與 FTLD 相關(guān)的基因時發(fā)現(xiàn)了同樣的蛋白質(zhì)。

到目前為止，手頭的數(shù)據(jù)僅顯示 TMEM106B  原纖維存在于患病的腦組織中，而不是原纖維導(dǎo)致疾病。盡管如此，F(xiàn)itzpatrick 博士指出，TMEM106B  原纖維在來自不同腦部疾病的組織中的普遍存在，再加上蛋白質(zhì)在溶酶體和內(nèi)體中的通常位置，表明它可能具有致病作用。

蛋白質(zhì)TMEM106B的兩個片段（藍色）通過與目前未識別的非蛋白質(zhì)密度網(wǎng)（紫色網(wǎng)孔）結(jié)合形成一個二重體

在他們發(fā)表在《Cell》雜志的論文中，研究人員推測 TMEM106B 原纖維的形成會破壞溶酶體功能，進而促進由其他已知原纖維形成蛋白組成的原纖維的形成。這些故障可能會殺死腦細胞，導(dǎo)致失智、運動問題、言語障礙和阿爾茨海默病、PSP、FTLD 和其他具有明顯蛋白質(zhì)纏結(jié)的腦部疾病的其他癥狀。

“我們現(xiàn)在有了一個很有希望的新線索，” Fitzpatrick 博士說， “它可能指向連接一系列神經(jīng)退行性疾病的共同線索，并可能為新的干預(yù)措施開辟道路�！�

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       原文標題 : 許多神經(jīng)退行性疾病之間可能存在共同的線索