Biotech行業(yè)一直有句俗話，“只有政策下的行業(yè)，沒有行業(yè)下的政策”。在這個資本市場的寒冬，利好政策的推出像冬天里的一團火苗，重新給予行業(yè)一些溫暖和信心。5月10日，國家發(fā)展改革委印發(fā)《“十四五”生物經(jīng)濟發(fā)展規(guī)劃》（以下簡稱《規(guī)劃》），這是我國首部生物經(jīng)濟五年規(guī)劃，明確提出了生物經(jīng)濟發(fā)展的階段性目標(biāo)和重點發(fā)展領(lǐng)域�！兑�(guī)劃》指出要 “強化企業(yè)創(chuàng)新主體地位，發(fā)展壯大新型創(chuàng)新力量，要通過“助力疾病早期預(yù)防，提升疾病診斷能力，提高臨床醫(yī)療水平”來“推動醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展”�！凹涌彀l(fā)展高通量基因測序技術(shù)，以高通量基因測序技術(shù)為主，重點開展腫瘤早期篩查”被首次提高到了“十四五”規(guī)劃的高度。配合3月23日癌癥篩查和早診早治被列入《健康中國行動2022年工作要點》，腫瘤早篩似乎成為了烏云籠罩下的一道金邊，蘊含了生物科技行業(yè)的光熱與希望。5月16日，南京世和基因生物技術(shù)股份有限公司科創(chuàng)板IPO獲受理。世和基因選擇在此時沖刺IPO，并將腫瘤早篩早診作為上市募集資金重點項目，希望鼓舞行業(yè)重拾信心，與大家攜手共進。

背景

據(jù)Globocan 2020年的最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計，中國每年新發(fā)癌癥病例457萬例，死亡病例300萬例，均居全球首位。由于人口結(jié)構(gòu)老齡化等原因，近10年來，我國惡性腫瘤發(fā)病率每年保持約3．9％的增幅，死亡率以2．5％遞增，防控形勢嚴峻。值得注意的是，不同分期的癌癥患者治療和預(yù)后都存在顯著差異：早期腫瘤主要以手術(shù)等根治性治療為主，治愈率可達90％左右；晚期腫瘤的治療，雖然近年來在靶向藥物和免疫藥物方面取得了一系列突破，但5年生存率仍不足10％，晚期腫瘤藥物的高昂費用也遠超早期根治性治療的費用。在我國，80％的癌癥患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是中晚期，導(dǎo)致我國腫癌癥患者總體五年生存率不足30％，遠低于發(fā)達國家70％以上的五年生存率。大量的研究和實踐已經(jīng)表明，腫瘤篩查和早診早治可以有效延長腫瘤患者的總體生存期，減少疾病的經(jīng)濟負擔(dān)。

臨床上傳統(tǒng)的腫瘤早期篩查手段，包括影像學(xué)篩查、內(nèi)鏡篩查及腫瘤標(biāo)志物篩查等，普遍存在侵入性強、篩查過程存在較大不適感、準(zhǔn)確性低（假陰性、假陽性）、依從性差等缺陷。目前，只有5種癌癥的篩查方式獲得了USPSTF（美國疾病預(yù)防工作組）的推薦（見表1），但即使是在這些已有SOC（Standard of Care， 標(biāo)準(zhǔn)診療方式）的癌種中，這些篩查方式的PPV（Positive Predict Value， 陽性預(yù)測值）也非常有限。臨床上，還有大量癌種目前并沒有標(biāo)準(zhǔn)腫瘤早篩手段。

表1． USPSTF推薦的癌癥篩查方式和PPV

由于傳統(tǒng)腫瘤篩查手段中存在的多種局限性，臨床迫切需要一些敏感性／特異性更高且更便于操作的早篩技術(shù)。液體活檢技術(shù)作為一種非侵入性的新型檢測技術(shù)，在腫瘤早篩方面具有巨大的應(yīng)用潛力。液體活檢通過血液、唾液、尿液等體液樣本對腫瘤信號進行檢測分析，與傳統(tǒng)組織活檢相比，具有無創(chuàng)、實時動態(tài)監(jiān)測、克服腫瘤異質(zhì)性等優(yōu)勢，曾被MIT《科技評論》雜志評選為“2015年十大突破技術(shù)之一”，還被世界經(jīng)濟論壇與《科學(xué)美國人》雜志聯(lián)合評選為“2017年度全球十大創(chuàng)新技術(shù)之首”。 這種快速、簡便、無創(chuàng)的檢測技術(shù)在當(dāng)時被認為是未來極具潛力的腫瘤早篩早診工具�，F(xiàn)在，未來已至，隨著國內(nèi)外多家Biotech公司積極布局腫瘤早篩賽道，液體活檢在腫瘤早篩中的應(yīng)用研究正在如火如荼地開展當(dāng)中。

液體活檢

健康人正常生理活動過程中的細胞凋亡或壞死會生成游離的DNA雙鏈小片段，并釋放至外周血，稱為循環(huán)游離DNA（circulating free DNA，cfDNA）。腫瘤的生長離不開血液，在腫瘤生長更新的過程中，也會不斷地向血液中釋放來自惡性腫瘤的循環(huán)游離DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）、循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）和外泌體（Exosomes）等，這為液體活檢實現(xiàn)腫瘤早篩提供了理論基礎(chǔ)，也成為液體活檢實現(xiàn)腫瘤早篩的重大挑戰(zhàn)之一：如何從茫茫非腫瘤來源的cfDNA中尋找到腫瘤來源的ctDNA？這是個大海撈針的過程，而國外的俗語中也有“find needle in a haystack”的說法。尤其是腫瘤早篩突出一個“早”字，應(yīng)用的對象為腫瘤早期甚至癌前病變的患者，這就進一步加大了檢測的技術(shù)難度（圖1：不同分期ctDNA含量），如何捕捉到腫瘤來源的信號成為液體活檢早篩技術(shù)的關(guān)鍵。

圖1． 乳腺癌中不同分期下血液cfDNA中腫瘤來源ctDNA含量

腫瘤來源的特征

液體活檢的腫瘤標(biāo)志物主要包括基因組、表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄組、微生物組、蛋白組和代謝組等層面。腫瘤標(biāo)志物在ctDNA層面的特征主要包括點突變、片段化、拷貝數(shù)變異、甲基化等維度。

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突變特征

在探尋其他幾個特征的技術(shù)細節(jié)之前，先要談一談腫瘤早篩技術(shù)路線中提及相對較少，但卻是腫瘤基因檢測行業(yè)中應(yīng)用最成熟的特征：點突變。

點突變其實是基因檢測公司最得心應(yīng)手的檢測特征，畢竟大多數(shù)布局腫瘤早篩的Biotech公司都是做腫瘤晚期伴隨診斷相關(guān)檢測起家，之后逐漸將產(chǎn)品管線前移，最終覆蓋腫瘤全周期。但是之前提及癌癥早期血液中ctDNA含量很低，在腫瘤極早期10ng腫瘤患者的cfDNA換算成為150bp片段的數(shù)量大約在6x1010，其中腫瘤來源的ctDNA的片段數(shù)量大約在6x108，而腫瘤來源ctDNA中含有突變的片段只有6x105。與該結(jié)果相呼應(yīng)的Nature研究表明，攜帶 1cm3腫瘤的早期患者ctDNA突變豐度在0．008％左右（95％ CI 0．002－0．03％），而基于NGS （Next Generation Sequencing，高通量測序）高深度測序的突變檢測一般能夠達到的檢測極限為0．1％，ddPCR（數(shù)字PCR）能達到的檢測極限為0．01％，均與早期患者的ctDNA突變豐度存在數(shù)量級上的差異。同時，單純利用突變檢測進行腫瘤早期篩查還需解決克隆性造血造成的干擾，以及由于突變通常缺乏腫瘤特異性、難以對腫瘤發(fā)生部位進行溯源的痛點。因此，目前在研的早篩產(chǎn)品中只用單純突變作為特征的極少，多是聯(lián)合突變和其他特征開展多組學(xué)檢測。

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甲基化特征

DNA甲基化異常是驅(qū)動癌癥發(fā)生發(fā)展的重要表觀遺傳修飾之一，它往往在癌癥病程的早期發(fā)生。腫瘤中普遍存在DNA甲基化狀態(tài)的改變，其特點是總體甲基化水平的降低與局部甲基化水平的升高。

全基因組DNA甲基化測序（Whole Genome Bisulfite Sequencing，WGBS）是DNA甲基化研究的常用方法之一，通過亞硫酸鹽處理（Bisulfite Treatment）和全基因組DNA測序結(jié)合的方式，對整個基因組上的甲基化情況和突變情況進行分析，具有單堿基分辨率，可精確評估單個C堿基的甲基化水平，從而構(gòu)建全基因組精細甲基化圖譜。

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片段組學(xué)特征

片段組學(xué)依托于NGS技術(shù)，其特征主要包括拷貝數(shù)變異（CNV）、核小體印記（Nucleosome Footprint）、片段大�。‵ragment length）以及片段末端序列特征（Motif）等。

拷貝數(shù)變異一般指長度為1kb以上的基因組大片段的拷貝數(shù)增加或減少，包括拷貝數(shù)變化（染色體臂的增加和丟失）以及由易位、擴增或缺失引起的重排�；�因組拷貝數(shù)的異常通常會導(dǎo)致基因表達的改變，影響基因的正常功能，如拷貝數(shù)增加會引起ERBB2、MET等原癌基因的過表達，拷貝數(shù)缺失會導(dǎo)致TP53、RB1、BRCA1等抑癌基因的失活，進而導(dǎo)致細胞癌變。近年來，人們發(fā)現(xiàn)血漿DNA斷裂并不是一個隨機的過程。血漿cfDNA通常有一個顯著的167bp的峰值分布，這主要與cfDNA形成機制有關(guān)：基因組DNA大約每147bp盤繞一個核小體，另外20bpDNA作為2個核小體之間的連接，在細胞凋亡的時候，DNA以每167bp進行剪切并被釋放到血液中。有研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者的血漿中cfDNA峰值分布更短，且與患者分期有一定聯(lián)系，尤其對于高ctDNA水平的癌種：包括乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌等患者的cfDNA片段顯著更短。由于血液中cfDNA的主要形式是受單個核小體保護的DNA，所以與甲基化模式類似，核小體定位變化也伴隨著基因表達模式的轉(zhuǎn)變，其在轉(zhuǎn)錄調(diào)控、DNA復(fù)制和修復(fù)等多種細胞過程及腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。因此腫瘤具有特有的核小體印記評分。核小體定位因細胞類型而異，因此也包含著cfDNA組織起源信息。末端基序（Motif）被定義為血漿DNA末端的幾個核苷酸，癌與非癌具有不同偏好的末端切割模式。綜上所述，片段組學(xué)依托于WGS（Whole Genome Sequencing， 全基因組測序），靶點覆蓋于全基因組學(xué)層面。

腫瘤早篩技術(shù)路徑的探索

面對眾多腫瘤來源特征，迎難而上的腫瘤早篩公司們各顯神通，不同技術(shù)路線的探索呈現(xiàn)百花齊放的態(tài)勢，但最終都不約而同的落地在“甲基化”、“多組學(xué)”和“片段組學(xué)”這幾個關(guān)鍵詞上。從技術(shù)發(fā)展成熟度來看，NGS技術(shù)的出現(xiàn)使得ctDNA檢測技術(shù)更加成熟，是目前液體活檢早篩的主流技術(shù)平臺。表2為國內(nèi)外各公司早篩技術(shù)路徑的總結(jié)。

表2． 國內(nèi)外各公司早篩技術(shù)路徑

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甲基化路徑

DNA甲基化是腫瘤早篩中運用最成熟的特征之一，多家公司都采用了甲基化的技術(shù)路線，包括國內(nèi)的燃石醫(yī)學(xué)、泛生子、鹍遠生物、基準(zhǔn)醫(yī)療等公司，也包括泛癌種早篩技術(shù)的龍頭老大：美國癌癥早篩公司Grail。

在這里要先提一句泛癌種早篩與單癌種早篩的區(qū)別。單癌種早篩是指針對特定癌種的檢測，這就意味著某種癌癥早篩的結(jié)果不能向患者或醫(yī)生提供身體其他部位或其他類型癌癥的信息，導(dǎo)致出現(xiàn)“diagnostic odyssey”的情況。泛癌種早篩可以通過一次檢測對多種癌癥進行篩查，同時進行組織溯源，即預(yù)測癌癥發(fā)生部位，降低因為多次檢測帶來的假陽性率累積風(fēng)險，減少對患者不必要的驚嚇和過度診療。同時泛癌種早篩使得大多數(shù)缺乏SOC早篩手段的癌種早篩成為可能。但是，泛癌種早篩需要攻克的技術(shù)難點也更多，除了需要解決早期檢測靈敏性的問題，由于同時檢測多種癌癥，假陽性率也是一個關(guān)鍵，因此提高檢測特異性也是一個繞不過去的門檻。既要保證靈敏性，又要保證特異性，同時還要提供組織溯源的信息，所以泛癌種早篩一直是早篩領(lǐng)域的“哥德巴赫猜想”。如Grail在泛癌種早篩研發(fā)中就已投入大量資源，因為泛癌種早篩面向的是無癥狀的高危人群和亞健康人群，是早篩領(lǐng)域中最有臨床需求與市場前景的方向。

Grail為了在自然人群中實現(xiàn)早篩，斥巨資啟動了大型臨床試驗“循環(huán)游離基因組圖譜研究”（Circulating Cell－free Genome Atlas，CCGA）。CCGA前瞻性多中心研究計劃納入超過15000例受試者（70％癌癥患者，30％非癌癥患者）并追蹤5年，分析受試者cfDNA中的突變、拷貝數(shù)變異（CNV）、甲基化等基因組特征。2020年3月，Grail公布的數(shù)據(jù)表明，cfDNA靶向甲基化液體活檢分析方法可區(qū)分多階段的50多種癌癥，包括缺乏篩查指南的高死亡率癌癥和早期癌癥，特異性＞99％，單一假陽性率＜1％。該檢測對I–III期癌癥的敏感性為43．9％，I–IV期敏感性為54．9％。在檢測到癌癥信號時，該檢測還能以93％的準(zhǔn)確度定位癌癥的組織起源。CCGA－3最新數(shù)據(jù)顯示，在總體人群中，基于靶向甲基化技術(shù)的腫瘤早篩模型檢測特異性高達99．5％，靈敏度為51．5％，腫瘤信號定位準(zhǔn)確率為88．7％。對于51．5％的靈敏度，一個問題是：在確保特異性的同時，如何進一步提升早期癌癥的靈敏度？

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多組學(xué)路徑

“多組學(xué)”是腫瘤早篩，甚至腫瘤檢測行業(yè)最熱門的技術(shù)詞匯之一。惡性腫瘤的發(fā)生涉及基因、表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄組、微生物、蛋白和代謝等多個不同層次和不同維度的病理過程。如果只對單一組學(xué)的特征進行分析，會給靶點的篩選帶來較大的局限性。而多組學(xué)特征整合分析一方面能夠相互印證，增強檢測結(jié)果的說服力；另一方面也能夠多維度、全方位地捕捉癌癥早期信號，提高靈敏度。

多組學(xué)技術(shù)分為低通量多組學(xué)與高通量多組學(xué)兩種。目前在FDA或NMPA獲批的兩款腸癌早篩試劑盒均采用的是“低通量多組學(xué)”的技術(shù)路線。2014 年，美國 FDA批準(zhǔn)了全球第一個通過糞便隱血和基因多靶點聯(lián)合檢測（FIT－DNA）用于結(jié)直腸癌篩查的產(chǎn)品Cologuard。該產(chǎn)品已被美國疾病預(yù)防工作組等多個權(quán)威組織推薦將其應(yīng)用于適齡的無癥狀人群結(jié)直腸腫瘤早期篩查。作為Exact Science的核心產(chǎn)品，Cologuard利用了三種類型的生物標(biāo)志物：NDRG4和BMP3基因的甲基化，KRAS基因的點突變和大便隱血中的血紅蛋白。最終產(chǎn)品性能上，Cologuard表現(xiàn)出對結(jié)直腸癌92．3％的靈敏度，對進展期腺瘤42．4％的靈敏度，特異性為87％。2020年11月，諾輝健康用于腸癌無創(chuàng)早篩的產(chǎn)品“常衛(wèi)清”獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于體外定性檢測糞便樣本中的KRAS基因突變、BMP3 和NDRG4基因甲基化及血紅蛋白，適用于年齡 40－74歲的結(jié)直腸癌高風(fēng)險人群的篩查，技術(shù)路線與Cologuard類似。該產(chǎn)品的靈敏度及特異性分別達到91．9％和 87．1％，對于進展期腺瘤的靈敏度也達到了63．5％。

和瑞基因采取了“高通量多組學(xué)”的技術(shù)路線，基于高通量測序技術(shù)（NGS），其HIFI技術(shù)包括了一種表觀遺傳學(xué)特（5－羥甲基胞嘧啶）和三種片段組學(xué)特征（末端序列、片段分布和核小體印記），對肝細胞癌與肝硬化人群分類的靈敏度與特異性為95．4％與97．8％，對肝細胞癌與非肝細胞癌人群分類的靈敏度與特異性為95．4％與97．9％。值得注意的是，Exact Science升級的Cologuard2．0產(chǎn)品只保留了甲基化特征，在保持了95％的檢測靈敏度的同時，將特異性提高到92％。

在多組學(xué)泛癌種方面，2018年Thrive Earlier Detection公司在Science上發(fā)表了CancerSEEK的研究結(jié)果。研究人員利用血漿ctDNA中的18個基因進行檢測，同時通過質(zhì)譜分析8種血漿蛋白markers，建立cfDNA＋蛋白的雙重預(yù)測模型。該預(yù)測模型入組了812例健康人，1005例癌癥患者，覆蓋8個癌種（肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、食管癌、乳腺癌、卵巢癌）。其靈敏度可達70％，其中I期、II期、III期的靈敏度分別為43％、73％和78％。腫瘤患者器官溯源預(yù)測的平均準(zhǔn)確性為83％。CancerSEEK研究與CCGA系列研究面臨同樣的問題：較低的I期腫瘤檢測靈敏度應(yīng)該如何解決？Thrive Earlier Detection于2020年被Exact Science收購，自此Exact Science也開始進軍泛癌種早篩這個“明珠”領(lǐng)域。

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NGS片段組學(xué)路徑

提高腫瘤早篩靈敏度的方向之一，即可以加入多種其他組學(xué)維度的信息，也可以利用全基因組學(xué)測序（WGS），在基因組層面本身尋找更多的信號。DNA片段組學(xué)技術(shù)異軍突起，在多項研究數(shù)據(jù)中均表現(xiàn)出優(yōu)異的預(yù)測效能，為多癌種的早篩提供了新的研究方向。

DELFI在2019年Nature首次報道了cfDNA片段化特征在癌癥和健康人之間的區(qū)別，通過1－2×全基因組測序（WGS），評估cfDNA片段化特征（包括整個基因組的片段大小和覆蓋率、染色體臂拷貝數(shù)或線粒體拷貝數(shù)）并構(gòu)建DELFI早篩模型。DELFI模型在 7 種癌癥類型中的檢測靈敏度為57％至99％ 以上，特異性為98％。值得注意的是，DELFI模型在I－II期癌癥也表現(xiàn)出較高靈敏度；I－II期癌癥敏感性分別為73％和78％［16］。DELFI在2021年公布了其肺癌早篩研究的結(jié)果，在特異性為80％的情況下，靈敏性為90％，其中I期肺癌的AUC為0．76。

在國內(nèi)，除和瑞基因的多組學(xué)路線中納入了片段特征外，世和基因自主研發(fā)的MERCURY技術(shù)，也主要采用cfDNA片段特征，通過機器學(xué)習(xí)將多種全基因組層面特征聯(lián)合建模，用于區(qū)分腫瘤患者和非腫瘤患者，并在腫瘤患者中進行組織溯源�；�于MERCURY技術(shù)，世和基因開展的DECIPHER系列大型早篩研究，也取得了不錯的性能。其腸癌早篩模型在94．8％的特異性下，對進展期腸腺瘤和早期腸癌（0／I期）敏感性分別為95．7％和98％。肝癌早篩模型對肝癌與非肝癌人群分類的靈敏度與特異性為95．8％與98．8％，對肝癌與肝疾病人群分類的靈敏度與特異性為96．8％與96．1％。

如果采用已知突變作為區(qū)分肺癌的特征，特征數(shù)量大約在102左右，測序深度需要達到30，000x；如果采用已知的甲基化作為區(qū)分特征，特征數(shù)量大約在103左右，測序深度需要達到130－1000x［8］，這些已知固定化的特征Panel都只能代表腫瘤特征的拼圖一角，無法闡明早期腫瘤的特征全貌。如果只聚焦基因組層面的某個特定區(qū)域或特征，對測序深度、樣本量、樣本多樣性要求可能較高�；�于全基因組測序的片段組學(xué)能夠充分利用106數(shù)量級的腫瘤特征，信號更為豐富。值得注意的是，一向采取甲基化技術(shù)路線的鹍遠生物，在今年AACR poster的結(jié)果中展示了采用片段模式與突變檢測聯(lián)合的方式預(yù)測肺癌，其模型的AUC為0．87。

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技術(shù)路徑的選擇

技術(shù)上的不斷突破是產(chǎn)業(yè)生態(tài)蓬勃發(fā)展的標(biāo)志。對于場內(nèi)玩家來說，“不管黑貓白貓，抓到老鼠的就是好貓”。但是在市場驅(qū)動下的技術(shù)研發(fā)，早篩產(chǎn)品最終能否被市場長期接受，不僅在于檢測性能，更與成本控制和技術(shù)能否自我迭代息息相關(guān)。

隨著高通量測序技術(shù)進入各項臨床共識，臨床專家對NGS檢測的了解度和認可度大大提高。隨著NGS成本的不斷降低，NGS檢測技術(shù)在產(chǎn)品價格、通量、效率和可拓展性方面的優(yōu)勢也在不斷凸顯。此外，一項新技術(shù)能否可持續(xù)發(fā)展還在于其是否有自我迭代功能，能否通過應(yīng)用過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)再次進入產(chǎn)品更新的循環(huán)中去使其具備長期領(lǐng)先的優(yōu)勢。在這個更新迭代的過程中，會產(chǎn)生新的研發(fā)成本。NGS技術(shù)在生成了全基因組層面的數(shù)據(jù)后，只需要通過優(yōu)化模型算法對不同的特征進行排列組合，即可完成換代升級。所以，新產(chǎn)品研發(fā)過程中，技術(shù)模塊和平臺能否反復(fù)使用、持續(xù)升級是降低研發(fā)成本的關(guān)鍵：選擇什么樣的技術(shù)路線作為起點，對后續(xù)是否有持續(xù)研發(fā)的能力至關(guān)重要。

從技術(shù)研發(fā)到公司投入巨大資源開展前瞻性臨床研究，還有一個成果轉(zhuǎn)化的過程。大型研究能夠更全面地反映真實世界的總體情況，避免單一研究機構(gòu)可能存在的局限性，提高樣本的多樣性與豐富度，有利于進一步提高早篩模型的穩(wěn)定性和普適性，為其在臨床中的廣泛應(yīng)用做好技術(shù)鋪墊。對于泛癌種研究來說，不同癌種的腫瘤釋放的ctDNA含量不同（圖2：不同癌種血液中ctDNA的檢出率），因此如何保障泛癌種早篩模型在多種癌種中的檢測性能尤為關(guān)鍵。是否具有階段性的學(xué)術(shù)研究成果是衡量一條技術(shù)路線是否成熟到能夠進入前瞻性研究階段的重要指標(biāo)。表3總結(jié)了國內(nèi)外大型研究主要發(fā)表情況。

圖2．不同癌種血液中ctDNA的檢出率

表3． 國內(nèi)外大型研究主要發(fā)表情況

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前瞻性研究

“實踐是檢驗真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)”，對于早篩技術(shù)來說，已有腫瘤早篩的相關(guān)研究顯示，早篩技術(shù)的成熟落地均需經(jīng)過真實世界的數(shù)據(jù)驗證，需要大規(guī)模的前瞻性隊列研究來驗證該技術(shù)在預(yù)期篩查人群中的真實性、準(zhǔn)確性和可靠性。因此大規(guī)模前瞻性隊列研究是早篩技術(shù)進入廣泛市場推廣的前置條件，這對企業(yè)的資金儲備水平、資源調(diào)配、臨床管理能力都是不小的挑戰(zhàn)。

在前瞻性研究上，Grail一直敢為人先，先后大手筆的投入了PATHFINDER，STRIVE，SUMMIT和NHS－Galleri等多項前瞻性臨床研究。其中PATHFINDER在2021年ASCO上公布的中期研究結(jié)果顯示其腫瘤檢測總PPV為44．6％， top2溯源的總準(zhǔn)確性為96．3％。Grail在2021年啟動了與英國NHS合作的研究NHS－Galleri，計劃入組14萬50－74歲3年內(nèi)無腫瘤史的人群，對每名入組者采血3次（入組、1年后、兩年后），并隨訪多年。

Thrive的DETECT－A研究是全球首項前瞻干預(yù)性臨床研究，招募10，006名年齡在65－75歲之間的健康女性，受試者進行了兩次血液檢查，分析內(nèi)容包含16個常見突變基因及9個血清腫瘤標(biāo)志物，結(jié)果顯示其特異性達98．9％，結(jié)合PET－CT等影像學(xué)檢查，特異性可達99．6％。國外Exact Sciences、Guardant Health、DELFI和Freenome在這兩年紛紛啟動前瞻性研究，國內(nèi)公司也于近兩年相繼公布了其前瞻性隊列研究計劃，包括：燃石醫(yī)學(xué)、鹍遠生物、世和基因、和瑞基因、諾輝健康、泛生子和基準(zhǔn)醫(yī)療。（見表4）

表4． 國內(nèi)外公司早篩前瞻性研究

評價一項早篩技術(shù)的性能指標(biāo)在大多回顧性研究中會采用靈敏性、特異性，在前瞻性研究中會更強調(diào)其PPV和NPV（Negative Predict Value， 陰性預(yù)測值），雖然作為蹺蹺板兩端的NPV和PPV，誰在臨床實踐中更重要，誰在監(jiān)管方評審中更傾向，國內(nèi)外均有爭議。但是腫瘤早篩真正的primary endpoint是其能否改變臨床結(jié)局：短期來說早篩能否帶來分期的前移，晚期腫瘤發(fā)病率的下降，長期來說早篩能否帶來腫瘤死亡率的下降，發(fā)病率的下降，五年生存率的提高，這些才是腫瘤早篩的終極目標(biāo)，也是只有通過前瞻干預(yù)性臨床研究和真實世界數(shù)據(jù)才能夠評估出的結(jié)果。

總結(jié)

為提高中國居民癌癥生存率，實現(xiàn)腫瘤早篩的技術(shù)突破和腫瘤早篩的民眾普及一直是政策鼓勵的對象。根據(jù)國家《健康中國行動2022工作要點》，腫瘤早篩符合要點中要求推進的“癌癥篩查和早診早治”的需要。根據(jù)“腫瘤診療質(zhì)量提升行動計劃”，腫瘤早篩也實施符合計劃中所明確的“安全、有效、經(jīng)濟的篩查方法”，符合計劃中“提高腫瘤早期識別能力和機會性篩查水平，促進早診早治”的需要。在政策紅利加持，技術(shù)創(chuàng)新進步，臨床認可，國民健康管理意識提高和臨床急需的多重驅(qū)動下，早篩賽道熙熙攘攘，各家公司各顯神通，努力推動腫瘤早篩產(chǎn)品的研發(fā)和落地，攜手為“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，實現(xiàn)全面健康”這個14億人的“健康中國夢”貢獻屬于中國的創(chuàng)新力量。早篩技術(shù)最終群雄誰能涿鹿，讓我們拭目以待。

       原文標(biāo)題 : ?腫瘤早篩的前瞻性研究