用抗生素利福平阻止突變小鼠中與 C9orf72 相關(guān)的失智
肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥及額顳葉失智等疾病,目前還沒(méi)有治愈的方法。
《醫(yī)學(xué)快訊》5月23日消息
大阪公立大學(xué)(Osaka Metropolitan University)的科學(xué)家們通過(guò)研究抗生素利福平對(duì)轉(zhuǎn)基因小鼠的影響,在肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)和另一種大腦疾病額顳葉失智(FTD)的預(yù)防方面邁出了重要的一步。他們的論文發(fā)表在《生物醫(yī)學(xué)》(Biomedicines)雜志上。
研究于2022年5月6日發(fā)表在《Biomedicines》(最新影響因子:6.081)雜志上
“導(dǎo)致額顳葉失智和肌萎縮性側(cè)索硬化癥的主要原因是 C9orf72 基因非編碼區(qū)域的六核苷酸重復(fù)擴(kuò)增(HRE),”首席研究員 Takami Tomiyama 教授說(shuō)。這種突變通過(guò)功能喪失或毒性功能突變導(dǎo)致神經(jīng)變性。“功能喪失突變表現(xiàn)為一種稱為 G-四鏈體的核酸結(jié)構(gòu)的形成,該結(jié)構(gòu)阻斷 C9orf72 的轉(zhuǎn)錄。“毒性功能增益突變表現(xiàn)為 RNA 病灶、毒性 RNA 聚集體和二肽重復(fù)蛋白(DPR)的形成,” Tomiyama 教授解釋道。 G-四鏈體和 DPR 共同進(jìn)一步加速RNA結(jié)合蛋白(如TDP-43)的聚集,導(dǎo)致神經(jīng)變性。
利福平是一種減緩細(xì)菌 RNA 產(chǎn)生的抗生素,它通常與其他抗生素聯(lián)合給藥。通過(guò)檢查利福平對(duì) RNA 病灶、DPR 和 TDP-43 內(nèi)含物形成的影響,研究團(tuán)隊(duì)確定了其預(yù)防 FTD 和 ALS 的潛力。他們用含有 500 個(gè)六核苷酸重復(fù)擴(kuò)增的人 C9orf72 基因?qū)π∈筮M(jìn)行利福平鼻腔給藥。然后,在檢查小鼠的腦組織之前,研究小組通過(guò)觀察它們逃離迷宮的能力來(lái)評(píng)估它們的認(rèn)知功能。
利福平治療可顯著改善轉(zhuǎn)基因c9orf72小鼠的認(rèn)知功能和記憶功能
結(jié)果表明,經(jīng)鼻用利福平治療顯著改善小鼠的認(rèn)知功能和記憶。它極大地抑制了腦組織中蛋白質(zhì)聚集物組成的細(xì)胞質(zhì)包涵體的形成。利福平還削弱了含有 G-四聯(lián)體的 RNA 病灶的形成,盡管其作用機(jī)制尚不清楚。此外,突觸丟失、神經(jīng)元丟失和小膠質(zhì)細(xì)胞活化也被利福平治療減弱。
這項(xiàng)研究是研究人員關(guān)于利福平在神經(jīng)障礙預(yù)防方面影響的一系列文章中的最新一篇。Tomiyama 教授總結(jié)道:“我們之前已經(jīng)在模型小鼠身上證明,鼻腔給利福平可以有效地對(duì)抗失智癥,如阿爾茨海默病、與 tau 蛋白相關(guān)的額顳葉失智和路易體失智。然而,這一次,人們發(fā)現(xiàn)它對(duì)由 C9orf72 基因引起的 FTD 和 ALS 的發(fā)病和發(fā)展也有效。利福平可能是預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的廣泛有效藥物!
參考文獻(xiàn)
Source:Osaka Metropolitan University
Stopping C9orf72-linked dementia in mutant mice with antibiotic rifampicin
Reference:
Yukari Hatanaka et al, C9orf72 Hexanucleotide Repeat Expansion-Related Neuropathology Is Attenuated by Nasal Rifampicin in Mice, Biomedicines (2022). DOI: 10.3390/biomedicines10051080
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原文標(biāo)題 : 用抗生素利福平阻止突變小鼠中與 C9orf72 相關(guān)的失智
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