在細(xì)胞免疫反應(yīng)中，T細(xì)胞的增殖和活化不僅需要T細(xì)胞受體TCR識(shí)別APC或腫瘤細(xì)胞表面MHC提呈的第一信號(hào)，還需要共刺激分子提供的第二信號(hào)。B7－CD28超家族是目前發(fā)現(xiàn)的共刺激分子家族之一，屬于免疫球蛋白超家族。

B7－H3，盡管最初人們發(fā)現(xiàn)它能刺激T細(xì)胞反應(yīng)和IFN－γ的產(chǎn)生，但大多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為它與T細(xì)胞的抑制有關(guān)。由于其在腫瘤免疫逃避中的作用，B7－H3已成為新的免疫治療靶點(diǎn)。更有趣的是，研究表明B7－H3在腫瘤進(jìn)展中除了免疫逃避外，在其它方面，包括侵襲和遷移、血管生成以及通過表觀遺傳修飾物進(jìn)行基因調(diào)控上還起著重要作用。

目前，B7－H3靶向免疫治療策略已經(jīng)在多種癌癥類型中進(jìn)行了測(cè)試。B7－H3靶向策略的廣泛適用性還表現(xiàn)在所測(cè)試的多種效應(yīng)器機(jī)制：阻斷抗體、放射性同位素結(jié)合、ADC、雙特異性、三特異性和Fc增強(qiáng)的B7－H3單抗，以及B7－H3特異性CAR－T細(xì)胞。

B7－H3的結(jié)構(gòu)與功能

B7－H3（CD276）是一種I型跨膜蛋白，屬于B7免疫共刺激和共抑制家族成員，其配體尚不明確。2001年，B7－H3首次被發(fā)現(xiàn)并確定為B7家族成員；同時(shí)，也證實(shí)了B7－H3與其他家族成員存在20％－27％相似性。B7－H3蛋白由染色體15q24基因編碼，結(jié)構(gòu)上包括涵蓋胞外域、跨膜域和短胞內(nèi)域在內(nèi)的316個(gè)氨基酸組成。B7－H3蛋白胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域很短，尚無已知的信號(hào)基序。此外，由于外顯子重復(fù)，人B7－H3蛋白包含一對(duì)或兩對(duì)相同的胞外結(jié)構(gòu)域造成了兩種亞型：2IgB7－H3由一對(duì)免疫球蛋白可變區(qū)（IgV）樣和免疫球蛋白恒定區(qū)（IgC）樣胞外結(jié)構(gòu)域組成；4IgB7－H3包含兩對(duì)相同的IgV樣和IgC樣胞外結(jié)構(gòu)域，也是人類細(xì)胞中的主要亞型。

研究發(fā)現(xiàn)，B7－H3是一種共刺激／共抑制分子，其具有對(duì)CD4＋和CD8＋細(xì)胞的共刺激作用，作為一種共刺激分子，B7H3信號(hào)誘導(dǎo)細(xì)胞免疫，促進(jìn)細(xì)胞因子 IFN－γ、IL－8、TNF－α 等的分泌，增強(qiáng)CD8＋T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用；另外，其可以抑制Treg細(xì)胞，從而使腫瘤逃逸免疫反應(yīng)，其機(jī)制可能與NFAT、NFkB和AP－1因子，T細(xì)胞表面受體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的三個(gè)主要信號(hào)通路相關(guān)。

B7－H3不僅表現(xiàn)在調(diào)控T細(xì)胞， 還具有調(diào)控NK細(xì)胞的作用，4IgB7－H3可以和NK細(xì)胞上的不明受體結(jié)合傳遞抑制信號(hào)從而下調(diào)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性， 抑制NK細(xì)胞介導(dǎo)的溶菌作用，致使神經(jīng)母瘤細(xì)胞逃脫免疫應(yīng)答。B7－H3的表達(dá)

B7－H3在正常組織中限制性表達(dá)

大量正常組織的免疫組化（IHC）分析顯示， B7－H3僅在少數(shù)組織中低表達(dá)，甚至檢測(cè)不到。用B7－H3特異性單克隆抗體對(duì)美國(guó)Biomax公司的組織芯片進(jìn)行染色，結(jié)果僅對(duì)唾液腺腺泡細(xì)胞、胃上皮細(xì)胞和腎上腺細(xì)胞有弱細(xì)胞質(zhì)染色。在其它的研究中，也只觀察到胃、膽囊、前列腺、子宮頸和子宮內(nèi)膜的基底側(cè)膜的弱染色。

B7－H3在原發(fā)性惡性腫瘤中廣泛表達(dá)

多項(xiàng)研究顯示，B7－H3在腎細(xì)胞癌中的表達(dá)率為33．0％，在肝細(xì)胞癌中為91．8％。值得注意的是，腎細(xì)胞癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的B7－H3表達(dá)頻率最低（分別為33．0％和36．7％，p＜0．001），而所有其他實(shí)體癌類型的B7－H3表達(dá)頻率至少為52．3％。在胃腸道腫瘤中，肝細(xì)胞癌的B7－H3表達(dá)頻率最高（91．8％），胃癌的B7－H3表達(dá)頻率最低（58．0％）。在泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中，腎細(xì)胞癌的B7－H3表達(dá)頻率最低，而卵巢癌的B7－H3表達(dá)頻率最高（88．3％）。當(dāng)所有癌癥被包括在內(nèi)時(shí)，B7－H3陽性的累積頻率為59．5％（15877／26703）。

除了在癌細(xì)胞上高表達(dá)外，B7－H3還在腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)成纖維細(xì)胞和腫瘤相關(guān)血管（TAV）上高表達(dá)，這種表達(dá)模式可能允許B7－H3靶向治療甚至消除那些沒有檢測(cè)到B7－H3表達(dá)的癌細(xì)胞。

B7－H3的靶向治療

目前，有超過90項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)或正在測(cè)試B7－H3靶向抗體、雙抗、ADC以及CAR－T等免疫治療策略的安全性和有效性。

B7－H3靶向放射免疫療法

131I標(biāo)記的單克隆抗體8H9（omburtamab，Y－mAbs）已用于轉(zhuǎn)移性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NCT00089245）患者和促結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞瘤（NCT01099644）患者的腹腔注射，并且耐受性良好。同樣，在彌漫性腦橋膠質(zhì)瘤（NCT01502917）中測(cè)試了124I標(biāo)記的單克隆抗體8H9，同樣耐受性良好。

特異性單抗與化療藥物結(jié)合

例如，MGC018（人源化B7－H3抗體偶聯(lián)藥物，具有可切割的連接子與多卡霉素有效載荷，MacroGenics）目前正在I／II期試驗(yàn)中（NCT03729596）。此外，DS7300a（Daiichi Sankyo）是另外一種ADC，由B7－H3特異性單抗與四拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑偶聯(lián)而成，目前正在進(jìn)行I／II期試驗(yàn)（NCT04145622）。

Fc增強(qiáng)的單克隆抗體

在該治療類別中，enoblituzumab（MGA271，MacroGenics）是一種完全人源化的單抗，含有一個(gè)Fc結(jié)構(gòu)域，通過增加其與活化受體CD16A的結(jié)合并減少其與抑制受體CD32B的結(jié)合來增強(qiáng)其抗腫瘤功能，在兩個(gè)I期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)（NCT01391143，NCT02475213）具有良好的耐受性和安全性。enoblituzumab聯(lián)合ipilimumab治療非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤（NCT02381314）的I期試驗(yàn)和評(píng)估新輔助enoblituzumab治療前列腺癌（NCT02923180）的II期試驗(yàn)的結(jié)果尚待確定。

雙特異性抗體

許多B7－H3雙抗策略目前正在臨床前研究中開發(fā)。包括B7－H3靶向T細(xì)胞接合器以及與檢查點(diǎn)阻斷的結(jié)合。例如，obrindamab（MGD009，MacroGenics），一種人源化的CD3xB7－H3－BsAb已在晚期B7－H3表達(dá)腫瘤（NCT02628535）中進(jìn)行了試驗(yàn)，耐受性良好。

靶向CAR－T

已經(jīng)進(jìn)入臨床階段，目前正在2項(xiàng)針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（NCT04077866）和兒童膠質(zhì)瘤（NCT04185038）的試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。

靶向三特異性殺傷接合器（TriKEs）

TriKEs由3個(gè)不同特異性的單鏈抗體或2個(gè)單鏈抗體（CD16特異性和TA特異性）和一種細(xì)胞因子（如IL－15）組成。B7－H3特異性的單鏈抗體與抗CD16單域抗體產(chǎn)生了B7－H3／CD16／IL－15三聯(lián)體，在體外和小鼠試驗(yàn)中，針對(duì)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、PDAC和卵巢癌的腫瘤負(fù)荷顯著降低。

B7－H3的靶向藥物

據(jù)公開資料統(tǒng)計(jì)，進(jìn)入臨床的B7－H3在研藥物已達(dá)數(shù)十款，方向涉及單雙抗、ADC、CAR－T細(xì)胞療法等。

Omburtamab

Omburtamab是Y－Mabs公司開發(fā)的一款與放射性同位素連接，能夠結(jié)合到腫瘤細(xì)胞表面B7－H3抗原的單克隆抗體。與系統(tǒng)（全身）給藥相比，將治療性液體輻射直接遞送，可使藥物直達(dá)腫瘤。2020年10月，Y－Mabs公布的關(guān)鍵101（NCT03275402）多中心研究結(jié)果顯示：在入組并接受治療的17例神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者中，中位隨訪26周，12個(gè)月總體生存（OS）率為78％；而歷史對(duì)照組中，一年OS率大約為30％。2022年4月6日，Y－Mabs正式公司宣布向美國(guó)FDA提交BLA申請(qǐng)，適應(yīng)癥為兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)／軟腦膜轉(zhuǎn)移的神經(jīng)母細(xì)胞瘤；Omburtamab有望成為第一個(gè)針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）／軟腦膜轉(zhuǎn)移的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的靶向療法。EnoblituzumabEnoblituzumab是由MacroGenics采用獨(dú)家Fc優(yōu)化技術(shù)開發(fā)的一款經(jīng)過免疫分子優(yōu)化的、針對(duì)B7－H3靶點(diǎn)的全新單克隆抗體。在SITC 2018上公布的一項(xiàng)1期隊(duì)列擴(kuò)展研究的數(shù)據(jù)顯示，Enoblituzumab聯(lián)合PD－1抗體在頭頸癌患者和非小細(xì)胞肺癌患者中的客觀緩解率 （ORR） 分別為33．3％和35．7％；PD－L1表達(dá)＜1％。

目前，該療法正在進(jìn)行臨床2期研究，將enoblituzumab與retifanlimab（PD－1 抗體）或tebotelimab（PD－1＆LAG－3 雙特異性DART?分子）聯(lián)合用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸癌患者的一線治療。

MGC－018

MGC－018是由MacroGenics開發(fā)的一款B7－H3 ADC藥物，能夠?qū)�DNA烷基化劑杜卡霉素（duocarmycin）遞送到表達(dá)B7－H3的腫瘤細(xì)胞中，杜卡霉素破壞分裂細(xì)胞和非分裂細(xì)胞的DNA，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

2021 ASCO年會(huì)上MacroGenics公布了MGC018正在進(jìn)行的I期劑量遞增臨床試驗(yàn)的初步安全性和抗腫瘤活性數(shù)據(jù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MGC018顯示出初步的抗腫瘤活性，尤其在晚期轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者中療效優(yōu)異，在4例患者中觀察到PR。值得注意的是，這些患者在接受MGC018治療前平均接受過4種不同療法，包括化療和新一代雄激素受體抑制劑（阿比特龍和恩扎盧胺）。DS－7300DS－7300是第一三共處于臨床階段開發(fā)的第四個(gè)ADC，采用了該公司專有的DXd技術(shù)，將人源化抗B7－H3單抗與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑通過四肽鏈接子偶聯(lián)而成。

2021年9月，第一三共首次公布了DS－7300的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其1／2期臨床數(shù)據(jù)顯示，在70例晚期／不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤成人患者中，15例患者確認(rèn)PR，另有32例患者病情穩(wěn)定，該數(shù)據(jù)表明DS－7300在既往接受治療的晚期實(shí)體瘤患者中臨床療效和總體耐受性良好。Mirzotamab clezutoclaxMirzotamab clezutoclax（ABBV－155）是艾伯維開發(fā)的一款B7－H3 ADC藥物，其毒素載荷是促進(jìn)細(xì)胞凋亡的BCL－XL抑制劑。Bcl－xL凋亡抑制劑是凋亡Bcl－2家族成員，其過度表達(dá)是癌細(xì)胞獲得凋亡抵抗的機(jī)制之一，通過阻斷Bcl－xL上B7－H3結(jié)合域的藥物可以觸發(fā)癌細(xì)胞凋亡。目前，該療法正用于治療晚期實(shí)體瘤患者的1期臨床研究。BAT8009BAT8009是百奧泰自主研發(fā)靶向B7－H3的ADC，由重組人源化抗B7－H3抗體與毒性小分子拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，通過可剪切連接子連接而成。在體內(nèi)外藥理研究中，BAT8009都表現(xiàn)出高效的抗腫瘤活性，目前已獲批臨床。TAA－06TAA－06是博生吉生物自主開發(fā)的B7－H3 CAR－T細(xì)胞療法，2022年4月11日，其臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得NMPA受理。此前，2022年3月18日，F(xiàn)DA宣布授予該療法孤兒藥資格認(rèn)定，3月26日，F(xiàn)DA又宣布授予該療法罕見兒科疾病認(rèn)定，用于治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤。

小結(jié)

B7－H3在所有類型的癌癥中高度表達(dá)，但在正常組織中的分布有限，因此是一個(gè)有效的安全靶點(diǎn)。目前，包括單抗、雙抗、ADC、CAR－T等多種B7－H3的靶向免疫治療策略已經(jīng)被開發(fā)出來并在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試，并且展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，是一個(gè)非常有吸引力的靶點(diǎn)。

       原文標(biāo)題 : 靶點(diǎn)說 | B7-H3