在 1966 年的電影《神奇之旅》中，一個(gè)小型化的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)執(zhí)行一項(xiàng)任務(wù)，以清除科學(xué)家大腦中的血塊。在1966 年的科幻電影《神奇之旅》（Fantastic Voyage）中，為了拯救一名腦血管被破壞而危在旦夕的科學(xué)家，5名醫(yī)生被縮小到微生物大小，通過一艘微型潛水艇，進(jìn)入科學(xué)家的血液中，以執(zhí)行清除其大腦中血塊的任務(wù)。

幾十年過去，比電影中更小的微型材料機(jī)器人輸藥已進(jìn)入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，且正試圖成為臨床現(xiàn)實(shí)�，F(xiàn)在，有許多微米和納米級(jí)的機(jī)器人可以推動(dòng)自己通過生物介質(zhì)，例如，細(xì)胞基質(zhì)和胃腸道的內(nèi)容物。有些是由外力移動(dòng)和操縱的，例如磁場和超聲波，有些由化學(xué)燃料驅(qū)動(dòng)，有些甚至建立在細(xì)菌和人體細(xì)胞之上——利用其本身可在“人體內(nèi)游弋”的能力作為動(dòng)力。

無論推進(jìn)力的來源是什么，目的都是希望這些微型機(jī)器人能夠?qū)⒅委煹挠行лd荷輸送到體內(nèi)的精確位置，到達(dá)僅靠藥物無法到達(dá)的地方，比如實(shí)體瘤的中心。

手術(shù)、放療、化療，是目前癌癥治療的三板斧。作為殺死癌細(xì)胞重要治療手段的化療——由于藥物在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)殺傷正常細(xì)胞，由此給患者帶來很大的副作用，這也使得化療的使用大受限制。如果給化療藥物裝上導(dǎo)航裝置，讓化療藥像導(dǎo)彈一樣精準(zhǔn)地到達(dá)癌癥部位，則能避免全身給藥帶來的副作用。

于是產(chǎn)生了癌癥治療的新方向——靶向藥物治療。如何提高靶向藥物對癌細(xì)胞的識(shí)別能力，是科學(xué)家的研究重點(diǎn)。微型機(jī)器人，則會(huì)在其中肩負(fù)重任。

眼下，從事醫(yī)療納米和微型機(jī)器人工作的研究人員，正與臨床醫(yī)生展開更密切的合作。

01

如何讓微納米機(jī)器人“四處走動(dòng)” ？

在人體內(nèi)運(yùn)行的機(jī)器人面臨的主要挑戰(zhàn)之一是“四處走動(dòng)”。

在 《神奇之旅》中，船員們通過血管在身體中移動(dòng)。然而，正是在這里，現(xiàn)實(shí)就與虛構(gòu)背離了。機(jī)器人專家、蘇黎世理工學(xué)院機(jī)器人智能系統(tǒng)學(xué)會(huì)教授Bradley Nelson表示， “我喜歡這部電影，但實(shí)際上微型機(jī)器人很難逆著血流游走。相反，它們最初將在本地施放，然后在短距離內(nèi)向目標(biāo)移動(dòng)。

在設(shè)計(jì)方面，尺寸很重要。Peer Fischer是馬克斯·普朗克智能系統(tǒng)研究所（ Max Planck Institute for Intelligent Systems in Stuttgart， Germany）微納米和分子系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人，他表示：“機(jī)器人的推進(jìn)力隨著體積變小變得更容易。低于1微米的機(jī)器人會(huì)在大分子網(wǎng)絡(luò)之間滑行”。因此，機(jī)器人的寬度通常不超過 1－2 微米，活動(dòng)范圍又不能小于 300 納米深度。否則，很難得到充足的推動(dòng)力，在生物介質(zhì)中檢測和跟蹤它們也會(huì)變得更具挑戰(zhàn)性。

對于如何讓微型機(jī)器人移動(dòng)，目前有多種選擇。

外部磁場供電。例如，2009 年，當(dāng)時(shí)在哈佛大學(xué)工作的 Fischer 與納米機(jī)器人學(xué)家 Ambarish Ghosh 一起設(shè)計(jì)了一種玻璃螺旋槳，長度僅為 1－2 微米，通過調(diào)整磁場，可以微米精度進(jìn)行操縱。

在 2018 年的一項(xiàng)研究中，F(xiàn)ischer 在體外向豬的眼睛中發(fā)射了一組微型螺旋槳，其形狀和光滑的涂層使納米螺旋槳能夠相對不受阻礙地通過眼睛移動(dòng)，而不會(huì)損壞它們周圍的敏感生物組織。在此之前，納米載體的傳輸僅在模型系統(tǒng)或生物流體中得到了證實(shí)，而在真實(shí)組織中還沒有得到證實(shí)。

超聲波供電。將磁芯置于紅細(xì)胞膜內(nèi)，紅細(xì)胞也攜帶光敏化合物和氧氣。這些細(xì)胞獨(dú)特的雙凹形狀和比其他血液成分更大的密度，使得它們能夠使用超聲波能量來推進(jìn)微型機(jī)器人，外部磁場作用于金屬核心以提供轉(zhuǎn)向。一旦這些機(jī)器人就位，光可以激發(fā)光敏化合物，將能量轉(zhuǎn)移到氧氣上，并產(chǎn)生活性氧，以破壞癌細(xì)胞。

以細(xì)胞為載體。一些旨在治療實(shí)體瘤的最有希望的策略，涉及到人類細(xì)胞和其他單細(xì)胞生物體的結(jié)合。比如，在德國，由開姆尼茨科技大學(xué)（Chemnitz University of Technology）的納米科學(xué)家 Oliver Schmidt 領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)小組，設(shè)計(jì)了一種基于精子細(xì)胞的生物混合機(jī)器人。 

Schmidt 表示，這是一些最快的運(yùn)動(dòng)細(xì)胞，能夠達(dá)到每分鐘 5 毫米的速度。希望這些強(qiáng)大的“游泳者”可以被利用，在磁場的引導(dǎo)下，將抗癌藥物輸送到女性生殖道中的腫瘤。

之前的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明，它們可以通過磁力引導(dǎo)至培養(yǎng)皿中的模型腫瘤。“我們可以有效地將抗癌藥物裝入精子頭部”， Schmidt 說。 “然后，當(dāng)精子推向其他細(xì)胞時(shí)，就可以與它們?nèi)诤��！迸c此同時(shí)，在香港中文大學(xué)，納米機(jī)器人學(xué)家 Li Zhang 利用隱藏在磁鐵礦中的螺旋藻微藻創(chuàng)造了微型游泳者，該團(tuán)隊(duì)使用磁共振成像在嚙齒動(dòng)物的胃里追蹤它們的群組。生物混合機(jī)器人被證明可以選擇性地針對癌細(xì)胞，還會(huì)逐漸降解，從而減少不必要的毒性。

化學(xué)引擎。催化劑驅(qū)動(dòng)化學(xué)反應(yīng)，在機(jī)器的一側(cè)產(chǎn)生梯度以產(chǎn)生推進(jìn)力。西班牙巴塞羅那加泰羅尼亞生物工程研究所的化學(xué)家 Samuel Sánchez ，正在開發(fā)由化學(xué)反應(yīng)驅(qū)動(dòng)的納米機(jī)器人，用于治療膀胱癌。一些早期的設(shè)備依賴過氧化氫作為燃料。在鉑金的推動(dòng)下，它的分解產(chǎn)生了水和氧氣氣泡，用于推進(jìn)力的形成。但即使是微量的過氧化氫也會(huì)對細(xì)胞產(chǎn)生毒性，因此 Sánchez 已轉(zhuǎn)向更安全的材料。

其最新的納米機(jī)器人由蜂窩狀二氧化硅納米顆粒、微小的黃金顆粒和脲酶組成。這些 300－400 納米的機(jī)器人通過將膀胱中的尿素化學(xué)分解成二氧化碳和氨來推動(dòng)前進(jìn)，并已在小鼠的膀胱中進(jìn)行了測試。 “我們現(xiàn)在可以移動(dòng)它們，并在一個(gè)活的生命系統(tǒng)中看到它們”， Sánchez 表示。

02

如何突破生理屏障，到達(dá)實(shí)體瘤？

“藥物很難穿透生物屏障，例如血腦屏障或腸道粘液，但微型機(jī)器人可以做到這一點(diǎn)，”帕薩迪納加州理工學(xué)院醫(yī)學(xué)工程師 Wei Gao 說。

以膀胱癌為例。膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是手術(shù)，然后進(jìn)行免疫治療，將一種弱化的牛分枝桿菌菌株輸注到膀胱中，以防止復(fù)發(fā)。這種細(xì)菌可以激活人的免疫系統(tǒng)，也是結(jié)核病卡介苗的基礎(chǔ)。 

“臨床醫(yī)生告訴我們，這是過去 60 年來為數(shù)不多的沒有改變的事情之一，”Sánchez 表示。據(jù)他的合作者、巴塞羅那醫(yī)院泌尿外科腫瘤學(xué)家Antoni Vilaseca 說，目前的治療減少了復(fù)發(fā)和進(jìn)展，但并沒有提高生存率，“病人還在死去�！�

Sánchez 正在嘗試的納米機(jī)器人，有望實(shí)現(xiàn)精確交付。他計(jì)劃將機(jī)器人插入膀胱（或靜脈注射），使用大量的尿素作為燃料，將其裝載的治療劑用于靶向癌細(xì)胞。如果需要，他可能會(huì)使用磁場進(jìn)行指導(dǎo)，但更直接地用不需要外部控制的機(jī)器人替換卡介苗（BCG），可能最能讓臨床醫(yī)生滿意。 “如果我們能夠只向腫瘤細(xì)胞提供治療，那么我們就可以減少副作用并提高活性。”Vilaseca 說。

一段光學(xué)顯微鏡視頻顯示了一群尿素驅(qū)動(dòng)的納米馬達(dá)在尿素溶液中游動(dòng)

然而，天然生理屏障會(huì)阻礙有效的藥物輸送。例如，腸壁允許將營養(yǎng)物質(zhì)吸收到血液中，并提供了一個(gè)將藥物送入身體的途徑。 “胃腸道是進(jìn)入我們身體的門戶，”加州大學(xué)圣地亞哥分校的納米工程師 Joseph Wang 說。但，細(xì)胞、微生物和粘液的結(jié)合，阻止了許多顆粒進(jìn)入身體的其他部位。藥物需要能夠穿過腸道的防御系統(tǒng)到達(dá)血液，而納米機(jī)器可以幫助解決這個(gè)問題。

2015 年，第一項(xiàng)在活體內(nèi)完成的分子馬達(dá)實(shí)驗(yàn)舉行，研究者令小鼠服下被鋅包裹的納米級(jí)機(jī)器人。研究中所用到的納米級(jí)機(jī)器人為管狀，長約 20 微米，直徑為 5 微米。

當(dāng)負(fù)載著藥物的納米機(jī)器人到達(dá)小鼠的胃里，外殼包裹的鋅會(huì)在胃酸的作用下分解，產(chǎn)生氫氣泡沫，成為推動(dòng)納米機(jī)器人的動(dòng)力，從而令這些機(jī)器人在體內(nèi)像迷你火箭一樣，以 60 微米每秒的速度向著胃粘膜運(yùn)動(dòng)。它會(huì)在嵌入胃黏膜的同時(shí)溶解，最終將負(fù)載的納米顆粒送入腸組織。

在下消化道中，則改為使用鎂， “鎂與水反應(yīng)產(chǎn)生氫氣泡”。在任何一種情況下，金屬微電機(jī)都封裝在涂層中，該涂層在正確的位置溶解，釋放微電機(jī)以推動(dòng)機(jī)器人進(jìn)入粘液壁。

一些細(xì)菌則找到了自己的方法來潛入腸壁。幽門螺桿菌會(huì)引起胃部炎癥，它會(huì)分泌脲酶以產(chǎn)生氨并液化胃壁上的粘稠粘液。Fischer 設(shè)想，未來的微納米機(jī)器人將利用這種方法通過腸道輸送藥物。

實(shí)體瘤是另一個(gè)難以輸送藥物的地方。隨著這些惡性腫瘤的發(fā)展，血供不足的腫瘤含氧量低，內(nèi)部形成了一個(gè)缺氧的核心。當(dāng)腫瘤細(xì)胞因缺氧只能進(jìn)行無氧糖酵解時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生大量乳酸。隨著氧氣梯度的建立，腫瘤變得越來越難以穿透。納米顆粒藥物缺乏通過腫瘤防御工事的力量，通常只有不到 2％ 的藥物能夠進(jìn)入腫瘤內(nèi)部。納米機(jī)器人被寄予厚望。

Sylvain Martel 是加拿大蒙特利爾理工學(xué)院的納米機(jī)器人專家，他正試圖利用天然含有磁性氧化鐵納米晶體鏈的細(xì)菌侵入實(shí)體瘤。

在自然界中，這些趨磁細(xì)菌喜歡尋找低氧區(qū)域。Martel 已經(jīng)設(shè)計(jì)出這種細(xì)菌來靶向腫瘤深處的活性癌細(xì)胞。 “我們用磁場引導(dǎo)它們朝向腫瘤，”Martel 解釋說，利用細(xì)菌像指南針一樣使用的磁性晶體來定位。一般來說，即使通過成像也無法確定低氧區(qū)域的精確位置，而一旦這些細(xì)菌到達(dá)正確的位置，它們的自主能力就會(huì)發(fā)揮出來，向低氧區(qū)域移動(dòng)。

實(shí)驗(yàn)顯示，在一只老鼠身上，接近腫瘤移植物注射的一半以上的細(xì)菌闖入了這個(gè)腫瘤區(qū)域，每個(gè)細(xì)菌都裝有數(shù)十個(gè)載藥脂質(zhì)體。然而，Martel 警告說，在證明該技術(shù)對治療癌癥患者安全有效之前，還有一段路要走。

納米機(jī)器人學(xué)家 Sylvain Martel（中）與他團(tuán)隊(duì)的兩名成員討論一種新的計(jì)算機(jī)界面

在荷蘭，奈梅亨拉德堡德大學(xué)的化學(xué)家 Daniela Wilson 及其同事，開發(fā)了由 DNA酶推動(dòng)的DNA納米機(jī)器人，這種機(jī)器人同樣能夠自主定位于腫瘤細(xì)胞。

電機(jī)導(dǎo)航到 DNA 更豐富的區(qū)域，例如正在經(jīng)歷細(xì)胞凋亡的腫瘤細(xì)胞。 “我們希望創(chuàng)建能夠感知體內(nèi)不同內(nèi)源性燃料梯度的系統(tǒng)，”Wilson 說，這表明通常在腫瘤中發(fā)現(xiàn)的較高水平的乳酸或葡萄糖也可用于靶向。一旦到位，自主機(jī)器人似乎比被動(dòng)粒子更容易被細(xì)胞拾取——也許是因?yàn)闄C(jī)器人推擠細(xì)胞的原因。

03

虛構(gòu)與現(xiàn)實(shí)

盡管對于許多在醫(yī)療納米機(jī)器人領(lǐng)域工作的人來說，《神奇之旅》可能是鼓舞人心的，但現(xiàn)實(shí)是，用于癌癥治療的納米機(jī)器人“還未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段”。

不過，過去十年的進(jìn)步提高了人們對當(dāng)前技術(shù)實(shí)現(xiàn)的期望。

許多因醫(yī)療目的制造納米機(jī)器人的研究人員與臨床醫(yī)生的合作，比以往任何時(shí)候都更加密切，很多年輕的醫(yī)生對新技術(shù)的作用非常感興趣。

Sánchez 表示，自從他在3、4年前開始進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以來，醫(yī)生的興趣已經(jīng)大大升溫。 “我們?nèi)栽趯?shí)驗(yàn)室中，但至少我們正在研究人體細(xì)胞和人體類器官，這向前邁出了重要的一步”，他的合作者 Vilaseca 說。

隨著這些臨床合作的幼苗生根發(fā)芽，腫瘤學(xué)應(yīng)用可能是最早的推動(dòng)者，例如將微型機(jī)器人而不是 BCG 注入癌性膀胱，但即使是這些治療用途也可能至少需要 7－10 年的時(shí)間。據(jù)密切關(guān)注該領(lǐng)域的人士稱，在近期內(nèi)，納米機(jī)器人或可用來完成更簡單的任務(wù)。

例如，布拉格化學(xué)與技術(shù)大學(xué)的納米機(jī)器人學(xué)家 Martin Pumera ，試圖通過將納米機(jī)器人降落在鈦牙植入物下方來改善牙科護(hù)理。

金屬植入物和牙齦組織之間的微小間隙是細(xì)菌生物膜形成、引發(fā)感染和炎癥的理想場所。發(fā)生這種情況時(shí)，必須經(jīng)常移除植入物，清潔該區(qū)域并安裝新的植入物——這是一個(gè)昂貴且痛苦的過程。Pumera 正在與布拉格查爾斯大學(xué)的牙科醫(yī)生 Karel Klíma 合作，以解決這個(gè)問題。

兩人正在解決的另一個(gè)問題是防止口腔細(xì)菌在頜骨和面部手術(shù)期間進(jìn)入組織，認(rèn)為可以使用注射器將氧化鈦機(jī)器人施用于植入物，然后通過化學(xué)或光激活以產(chǎn)生活性氧物質(zhì)來殺死細(xì)菌。到目前為止，他們已經(jīng)構(gòu)建了幾微米長的機(jī)器人，但最終目標(biāo)是更小的機(jī)器人——只有幾百納米長。

另外一家名為 Bionaut Labs 的初創(chuàng)公司，計(jì)劃在兩年內(nèi)開展微型機(jī)器人的人體臨床試驗(yàn)，治療一種名為 Dandy－Walker 綜合征的罕見兒童腦部畸形疾病。患病兒童大腦中會(huì)出現(xiàn)高爾夫球大小的充滿液體的囊腫，這些囊腫會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)高壓，嚴(yán)重影響大腦發(fā)育并引發(fā)一系列危險(xiǎn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

使用微型機(jī)器人，可以通過磁場控制其到達(dá)囊腫部位并刺破囊腫，釋放顱內(nèi)高壓。據(jù)悉，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在羊和豬等大型動(dòng)物上測試了這些微型機(jī)器人在大腦中可控導(dǎo)航和往返的安全性，他們還在神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型小鼠上測試了微型機(jī)器人遞送抗癌藥物阿霉素的效果。

雖然，微型機(jī)器人要進(jìn)入人體深處難以觸及的腫瘤還有很長的路要走，但體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的興起，以及臨床醫(yī)生的日益參與表明，微型機(jī)器人在前往真正目的地的漫長旅程中已“動(dòng)身”。

       原文標(biāo)題 : 科幻照進(jìn)現(xiàn)實(shí)：微型醫(yī)療機(jī)器人走出《神奇之旅》