前言

腫瘤壞死因子受體超家族（TNFRSF）是一個(gè)由29 個(gè)成員組成的蛋白質(zhì)超家族，在人類免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用。CD137（4－1BB）是TNFRSF成員之一，TNFRSF成員的特征是通過形成富含半胱氨酸胞外結(jié)構(gòu)域的二硫鍵結(jié)合TNF的能力。與其他TNFRSF成員一樣，三個(gè)單體的4－1BB與三聚化的CD137L結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。

CD137于1989年被鑒定為一種誘導(dǎo)基因，在抗原啟動(dòng)的T細(xì)胞上表達(dá)，而在靜止的T細(xì)胞上不表達(dá)。此外，已知其在樹突狀細(xì)胞（DC）、自然殺傷細(xì)胞（NKs）、活化的CD4＋和CD8＋T淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞（NKT）和肥大細(xì)胞中表達(dá)，但骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）在其表面不表達(dá)該分子�？笴D137抗體具有激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞和增加γ干擾素（IFN－γ）生成的能力，靶向CD137的雙抗和多抗在抗癌方面顯示出巨大的潛力。

靶向CD137的雙抗

在針對(duì)TNFRSF共刺激受體的臨床試驗(yàn)中，CD137似乎是最有希望的靶點(diǎn)。為了在維持藥效的同時(shí)降低全身性CD137激動(dòng)劑對(duì)肝臟的毒性，用同時(shí)與腫瘤相關(guān)抗原（TAA）結(jié)合的雙特異性分子靶向CD137，將CD137＋T細(xì)胞激動(dòng)劑限制在腫瘤微環(huán)境中似乎是一種理想的方法。

首先，只有暴露抗原的T細(xì)胞（CD137＋T細(xì)胞）參與靶向TAA，因此，靶向非腫瘤毒性的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）可以最小化。

第二，CD137靶向雙特異性抗體可能比CD3靶向雙特異性抗體對(duì)抗原丟失更耐受，因?yàn)镃D137刺激可獨(dú)立于MHC或抗原擴(kuò)增腫瘤反應(yīng)性記憶T細(xì)胞。記憶性T細(xì)胞池?cái)U(kuò)大了，就可以識(shí)別多種腫瘤抗原。

最后，相比CD3＋T細(xì)胞導(dǎo)向，CD137的激活可以減輕T細(xì)胞衰竭。數(shù)據(jù)表明，CD137共刺激可恢復(fù)小鼠耗盡的CD8＋TIL的功能，延長細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的持續(xù)時(shí)間，增強(qiáng)CTL功能。

GEN1046

是一種靶向PD－L1和CD137的雙特異性抗體。PD－L1作為TAA，同時(shí)GEN1046也抑制PD－L1通路的信號(hào)。在1期臨床實(shí)驗(yàn)中，雖然未達(dá)到MTD，但報(bào)告了3級(jí)肝毒性。在接受有效劑量治療的56名患者中有4例PRs，DCR 65．6％。在隊(duì)列擴(kuò)展試驗(yàn)中，觀察到了先前使用檢查點(diǎn)抑制劑治療的NSCLC患者的初步抗腫瘤療效。這兩項(xiàng)研究支持CD137靶向雙特異性分子在實(shí)體瘤中的應(yīng)用。

ES101

ES101最初由Inhibrx公司開發(fā)，科望醫(yī)藥引進(jìn)其大中華區(qū)權(quán)益。ES101是一個(gè)靶向PD－L1／4－1BB的四價(jià)雙特異性抗體，包含4個(gè)結(jié)合域，其中兩個(gè)靶向PD－L1，另外兩個(gè)靶向4－1BB。

ES101與腫瘤細(xì)胞表面的PD－L1結(jié)合，可以解除PD－1／PD－L1介導(dǎo)的免疫檢查點(diǎn)抑制效應(yīng)；另一方面ES101也可以結(jié)合T細(xì)胞表面的4－1BB，但是只有當(dāng)ES101結(jié)合了PD－L1之后，4－1BB結(jié)合域才有可能驅(qū)動(dòng)4－1BB分子在T細(xì)胞表面的聚集，這就使得4－1BB介導(dǎo)的免疫激活效應(yīng)集中于腫瘤附近的T細(xì)胞，有效降低了潛在的脫靶毒性。ES101目前處于2期臨床試驗(yàn)階段。

TJ－CD4B

TJ－CD4B（又稱ABL111），是由天境生物與韓國ABL Bio雙方合作開發(fā)的靶CLDN18．2和4－1BB的雙特異性抗體，已經(jīng)獲FDA批準(zhǔn)開展臨床研究。

TJ－CD4B具有獨(dú)特4－1BB結(jié)合表位，使其僅在與Claudin 18．2結(jié)合時(shí)才會(huì)激活T細(xì)胞。TJ－CD4B的這一特性既增強(qiáng)了抗腫瘤免疫力，也降低了因4－1BB廣泛表達(dá)而過度激活T細(xì)胞引起的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)和降低全身免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

TJ－L14B

TJ－L14B是天境生物另一款創(chuàng)新雙抗產(chǎn)品，同時(shí)靶向PD－L1和4－1BB，通過阻斷PD－L1信號(hào)并刺激4－1BB信號(hào)，激活T細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤協(xié)同作用。臨床前研究表明，在給藥劑量相同的前提下，TJ－L14B的抗腫瘤活性既優(yōu)于PD－L1抗體或4－1BB抗體的單藥或聯(lián)合治療又非常持久。天境生物已于2021年4月在美國啟動(dòng)了TJ－L14B用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的1期臨床試驗(yàn)（NCT04762641）。

PM1003

PM1003是一款靶向PD－L1和4－1BB的雙特異性抗體，根據(jù)藥審中心CDE官網(wǎng)公示，普米斯生物的PM1003注射液的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲批，擬用于治療晚期惡性實(shí)體瘤。

ATG－101

ATG－101是一種新型PD－L1／4－1BB雙特異性抗體，擬用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤及實(shí)體瘤。目前，ATG－101正在轉(zhuǎn)移性／晚期實(shí)體瘤和成熟B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者中，開展首次人體1期試驗(yàn)。

PRS－343

PRS－343是一種靶向HER2和CD137的雙特異性分子，目前正在進(jìn)行HER2陽性實(shí)體瘤的I期臨床研究。在接受有效劑量治療的患者中（n＝33），12％的患者達(dá)到ORR，包括1個(gè)CR，疾病控制率（DCR）為52％，沒有DLT報(bào)告。

引人注目的是，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也沒有CRS或毒性的報(bào)道，這突出了CD137靶向與CD3靶向雙特異性化合物的進(jìn)一步優(yōu)勢。PRS－343在臨床上與atezolizumab聯(lián)合應(yīng)用也有報(bào)道，但聯(lián)合應(yīng)用似乎缺乏疊加效應(yīng)。

除了雙抗藥物外，針對(duì)4－1BB靶點(diǎn)的研發(fā)已延伸至三抗與四抗。NM21－1480是一種針對(duì)PD－L1、4－1BB和人血清蛋白的單價(jià)三特異性抗體片斷分子，原研為瑞士生物技術(shù)公司Numab，國內(nèi)權(quán)益歸屬基石藥業(yè)。NM21－1480可發(fā)揮PD－L1阻斷以及4－1BB激動(dòng)的協(xié)同效應(yīng)，此外，通過結(jié)合HSA 可延長其半衰期，從而降低給藥頻率。。根據(jù)Numab于2018年在AACR上公布的臨床前數(shù)據(jù)，ND021在有效性及安全性方面優(yōu)于PD－1／PDL1阻斷劑及其與針對(duì)共刺激受體的抗體的結(jié)合。2021年7月，NM21－1480中國臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲受理。

百利藥業(yè)深度布局四抗藥物。GNC－035是一款靶向PD－L1×CD3×4－1BB×ROR1的四抗藥物， GNC－039靶向PD－L1×4－1BB×CD3×EGFR，兩款藥物均處于Ⅰ期臨床研究。在設(shè)計(jì)上，GNC－035和GNC－039均在 IgG 基礎(chǔ)上串聯(lián) 3 個(gè) scFv 搭建對(duì)稱的四特異性抗體。其中 PD－L1、4－1BB、CD3 為免疫調(diào)節(jié)功能，第 4 個(gè)靶點(diǎn)為腫瘤抗原。

CD137靶向治療實(shí)體瘤的挑戰(zhàn)

首先，有必要建立一個(gè)可轉(zhuǎn)化的臨床前模型，可以預(yù)測臨床安全性和反應(yīng)。除了癌癥類型的免疫反應(yīng)外，了解器官特異性免疫反應(yīng)也很重要。此外，還有優(yōu)化免疫細(xì)胞激活的方面，包括優(yōu)化藥物的分子大小，以穿透腫瘤并激活腫瘤環(huán)境中的T細(xì)胞，這是至關(guān)重要的。

然而，如果分子的大小足夠小，那么其在循環(huán)系統(tǒng)中的持續(xù)時(shí)間可能不足以有效到達(dá)腫瘤。為了通過降低較小的雙特異性分子的腎清除率來實(shí)現(xiàn)更好的藥物遞送，可以使用與白蛋白結(jié)合的形式。CB307和NM21－1480都使用HSA偶聯(lián)的結(jié)構(gòu)，目前正在I期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究。另外，由于T細(xì)胞持續(xù)暴露于抗原可能導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭，因此確定哪種治療半衰期最合適尚不清楚。為了回答這個(gè)問題，可能需要對(duì)多種給藥方案進(jìn)行臨床研究。

臨床試驗(yàn)中CD137靶向分子患者選擇的優(yōu)化也需要探索。CD137＋TIL在多種實(shí)體瘤中的表達(dá)已在mRNA水平檢測到，然而迄今為止，還沒有基于CD137＋TIL信息對(duì)CD137靶向藥物進(jìn)行的前瞻性臨床試驗(yàn)。這是因?yàn)镃D137表達(dá)的動(dòng)態(tài)性使得很難獲得確定的結(jié)果，事實(shí)上，沒有數(shù)據(jù)表明對(duì)CD137單抗的反應(yīng)與腫瘤微環(huán)境中CD137的表達(dá)水平相關(guān)。

對(duì)于PRS－343，在觀察到CD8＋T細(xì)胞擴(kuò)增的劑量水平上可以看到臨床反應(yīng)，然而，CD8＋T細(xì)胞擴(kuò)增可能被證明是臨床療效的必要條件，但不是充分條件，因?yàn)榧词褂^察到CD8＋T細(xì)胞擴(kuò)增，其他患者也沒有看到臨床反應(yīng)。了解補(bǔ)償途徑，以最大限度地發(fā)揮T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，同時(shí)保持適當(dāng)?shù)陌踩�邊際將需要進(jìn)一步的研究，以為成功的聯(lián)合治療鋪平道路。

最后，CD137激活產(chǎn)生記憶T細(xì)胞的有效方法，可能是持久的抗癌免疫效果的關(guān)鍵，因?yàn)橛洃汿細(xì)胞不會(huì)耗竭。

小結(jié)

CD137作為一種免疫腫瘤靶點(diǎn)非常具有吸引力，并且根據(jù)現(xiàn)有的臨床資料，它仍然是TNFRSF中T細(xì)胞共刺激受體中最有希望的靶點(diǎn)之一。目前對(duì)下一代CD137靶向分子的第一階段研究致力于在不影響藥效的前提下解決肝毒性問題。

了解CD137治療患者的生物學(xué)特性以及選擇患者以優(yōu)化臨床反應(yīng)的策略對(duì)于CD137靶向藥物的未來成功至關(guān)重要。CD137的雙抗策略將為腫瘤免疫治療開辟一條新的道路。

參考文獻(xiàn)：

1．CD137 as anAttractive T Cell Co－Stimulatory Target in the TNFRSF for Immuno－Oncology DrugDevelopment． Cancers 2021， 13， 2288．

2． An Update onAnti－CD137 Antibodies in Immunotherapies for Cancer． Int J Mol Sci． 2019 Apr；20（8）： 1822．

       原文標(biāo)題 : 腫瘤免疫明星靶點(diǎn)：靶向CD137的雙抗策略