前言

CD47是一種跨膜蛋白，它是一種細(xì)胞表面糖蛋白分子，屬于免疫球蛋白超家族，與多種蛋白質(zhì)結(jié)合，包括整合素、血小板反應(yīng)蛋白－1和信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）。CD47是一種重要的腫瘤抗原，與各種癌癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。CD47與SIRPα的相互作用觸發(fā)巨噬細(xì)胞的“不要吃我”信號(hào)，抑制吞噬作用。近年來(lái)，越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明，CD47－SIRPα軸是包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤在內(nèi)的不同癌癥的關(guān)鍵免疫檢查點(diǎn)，類似于實(shí)體瘤的PD－1／PD－L1。CD47－SIRPα阻斷已成為PD－1／PD－L1后各種惡性腫瘤的下一代免疫檢查點(diǎn)阻斷策略。

然而，在成為該領(lǐng)域當(dāng)前的新焦點(diǎn)之前，幾年前CD47的前景相當(dāng)黯淡。2017年，歐洲CD47單抗Ti－061的一期臨床試驗(yàn)（2016－004372－22）終止。然后，在2018年，CD47單克隆抗體CC－90002在一期臨床試驗(yàn)（NCT0264102）中失敗。CD47單克隆抗體引起的嚴(yán)重溶血反應(yīng)是這些臨床失敗的主要問(wèn)題。反復(fù)的挫折使開(kāi)發(fā)用于癌癥治療的CD47的前景非常悲觀。

2019年，當(dāng)CD47單抗magrolimab和阿扎胞苷聯(lián)合治療急性髓系白血病（AML）／骨髓增生異常綜合征（MDS）時(shí)，顯示出優(yōu)異且可持續(xù)的療效，且血液學(xué)毒性可控。從那時(shí)起，CD47靶向藥物的開(kāi)發(fā)獲得了新生，并進(jìn)入了一個(gè)新時(shí)代。

CD47的結(jié)構(gòu)和配體

CD47是一種具有糖基化的跨膜蛋白，在各種不同的細(xì)胞類型表達(dá)。CD47屬于免疫球蛋白超家族，是由整合素、G蛋白和膽固醇組成的超分子復(fù)合物。CD47的結(jié)構(gòu)包括與相應(yīng)配體相互作用的胞外可變區(qū)、高疏水性跨膜段形成的跨膜區(qū)和親水羧基端胞內(nèi)區(qū)，CD47激活后可以介導(dǎo)細(xì)胞增殖、遷移、吞噬以及細(xì)胞凋亡，免疫穩(wěn)態(tài)和抑制NO信號(hào)傳導(dǎo)等一系列過(guò)程。

CD47的配體包括SIRPα、血小板反應(yīng)蛋白－1（TSP－1）和整合素（αvβ3和α2β1）。SIRPα，也稱為SHPS－1，是一種跨膜蛋白，其胞外區(qū)域含有三個(gè)免疫球蛋白超家族樣區(qū)域：一個(gè)NH2末端的V型結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)C1樣的IgSF結(jié)構(gòu)域，NH2末端結(jié)構(gòu)域能夠與CD47結(jié)合。SIRPα在髓系細(xì)胞膜上高表達(dá)，如巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞。它調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移和吞噬活動(dòng)，以及免疫穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成。TSP－1是一種同三聚體多結(jié)構(gòu)域細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白，屬于細(xì)胞外分泌蛋白家族，由多種已知結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)成分和細(xì)胞表面受體的結(jié)構(gòu)域組成。TSP－1由血小板、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和其他多種非造血細(xì)胞分泌。TSP－1與CD47結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度和調(diào)節(jié)細(xì)胞存活和遷移的環(huán)腺苷酸／環(huán)磷苷的濃度變化，TSP－1還誘導(dǎo)細(xì)胞對(duì)組織損傷的反應(yīng)。

CD47的病理生理功能

癌細(xì)胞利用CD47的“不要吃我”的功能，在表面表達(dá)的CD47水平高于非惡性細(xì)胞；大量研究表明，CD47在不同類型的腫瘤中過(guò)度表達(dá)，包括骨髓瘤、平滑肌肉瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤，乳腺癌，骨肉瘤，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。CD47高表達(dá)水平與癌癥惡化的治療反應(yīng)和預(yù)后相關(guān)。

CD47的表達(dá)被巨噬細(xì)胞用來(lái)區(qū)分“自我”或“非自我”。CD47在非惡性細(xì)胞和多種癌細(xì)胞表面表達(dá)，可與髓系細(xì)胞（尤其是巨噬細(xì)胞）上的SIRPα跨膜蛋白結(jié)合，形成CD47－SIRPα信號(hào)復(fù)合物。SIRPα的細(xì)胞外IgV結(jié)構(gòu)域與CD47結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ITIM基序上的酪氨酸磷酸化；SIRPα也與含有酪氨酸磷酸酶的SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合，這兩種信號(hào)都能抑制肌球蛋白IIA在吞噬突觸中的積累，并促進(jìn)“不要吃我”信號(hào)的釋放，這些信號(hào)抑制巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用，保護(hù)正常細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)的損害。

相反，當(dāng)CD47的表面表達(dá)減少時(shí)，CD47－SIRPα信號(hào)通路減弱，巨噬細(xì)胞可以向這些細(xì)胞移動(dòng)并吞噬它們。正常紅細(xì)胞上的CD47與巨噬細(xì)胞表面的SIRPα結(jié)合，產(chǎn)生阻止吞噬作用的抑制信號(hào)，但當(dāng)紅細(xì)胞衰老時(shí)，CD47的表達(dá)水平降低，CD47缺乏的衰老紅細(xì)胞被視為外來(lái)物，并被脾臟中的巨噬細(xì)胞迅速清除。CD47及其配體不僅調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，還介導(dǎo)各種病理生理過(guò)程，如中性粒細(xì)胞趨化和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，并在免疫耐受和T細(xì)胞活化中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

國(guó)外靶向CD47治療的臨床進(jìn)展

近年來(lái)，CD47單克隆抗體的臨床研究在美國(guó)迅速開(kāi)展。截至2021年8月28日，在臨床試驗(yàn)中登記了CD47靶向治療的46項(xiàng)臨床試驗(yàn)。這些臨床試驗(yàn)中研究了不同類型的癌癥患者，包括29項(xiàng)實(shí)體瘤試驗(yàn)和14項(xiàng)血液系統(tǒng)惡性腫瘤試驗(yàn)和3項(xiàng)混合試驗(yàn)。

CC－90002

CC－90002是進(jìn)入臨床研究的第一代人源化抗CD47抗體。CC－90002的首次臨床試驗(yàn)（NCT02641002）于2018年底終止，因?yàn)槠湓赗／R AML和高危MDS中的初步單藥治療數(shù)據(jù)未能為進(jìn)一步的劑量增加／擴(kuò)大提供充分證據(jù)。在修改給藥策略和其他程序后，CC－90002在臨床試驗(yàn)（NCT02367196）中重新啟動(dòng)。

CC－90002不促進(jìn)HA，同時(shí)保持與CD47的高親和力結(jié)合，并抑制CD47－SIRPα相互作用。對(duì)一組血液癌細(xì)胞系的研究顯示，來(lái)那度胺耐藥的MM細(xì)胞系和患者的AML細(xì)胞具有濃度依賴性CC－90002介導(dǎo)的吞噬作用。在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，CC－90002表現(xiàn)出可接受的藥代動(dòng)力學(xué)特性和良好的毒性特征。這些數(shù)據(jù)證明了CC－90002在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的潛在活性，并為臨床研究CC－90002－ST－001（NCT02367196）和CC－90002－AML－001（NCT0264102）提供了依據(jù)。

Hu5F9－G4（5F9）

Hu5F9－G4（5F9，Magrolimab）是一種人源化IgG4抗體，以高親和力靶向CD47。5F9在體外誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)原代人AML細(xì)胞的吞噬作用，在體內(nèi)完全根除人AML。5F9已進(jìn)入AML和實(shí)體瘤患者的臨床試驗(yàn)（NCT02216409）。

研究表明，Hu5F9－G4單獨(dú)或與其他抗體結(jié)合可能導(dǎo)致正常造血細(xì)胞意外死亡。出于安全考慮，5F9在臨床設(shè)計(jì)中采用了改進(jìn)的給藥方案。當(dāng)5F9被用作單一療法時(shí)，復(fù)發(fā)／難治性AML／MDS和實(shí)體瘤患者的應(yīng)答率相對(duì)較低。這可能是由于IgG4對(duì)巨噬細(xì)胞上Fcγ受體的親和力降低，從而限制了抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）。此外，接受Hu5F9－G4治療的患者的血漿樣本對(duì)所有紅細(xì)胞和血小板顯示出強(qiáng)烈反應(yīng)。

另一項(xiàng)針對(duì)75名R／R非霍奇金淋巴瘤患者的Ib／II期臨床試驗(yàn)顯示，5F9聯(lián)合利妥昔單抗治療的客觀緩解率（ORR）為49％，完全緩解率（CR）為21％。在另一項(xiàng)Ib期研究中，與DNA去甲基化劑阿扎胞苷聯(lián)合使用，11例未經(jīng)治療的MDS患者的ORR為100％，CR為55％，14例未經(jīng)治療的AML患者的CR為64％。

TTI－621和TTI－622

TTI－621是一種靶向CD47的SIRPα融合蛋白，可通過(guò)誘餌受體（SIRPα－Fc）阻斷CD47。TTI－621在復(fù)發(fā)性難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的臨床試驗(yàn)表明，全身給藥TTI－621可導(dǎo)致CD47阻斷和與吞噬作用相關(guān)的細(xì)胞因子劑量依賴性增加，與暫時(shí)的可逆性血小板減少癥相關(guān)，表明巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的循環(huán)血小板清除增強(qiáng)，隨后出現(xiàn)強(qiáng)勁的骨髓再生反應(yīng)。

TTI－621聯(lián)合利妥昔單抗治療164例B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B－NHL）患者的I期研究顯示，TTI－621聯(lián)合利妥昔單抗對(duì)R／R B－NHL和T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（T－NHL）患者具有良好的耐受性，并在R／R B－NHL患者中顯示出良好的單藥治療活性。所有患者的ORR為13％，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）為29％（2／7），T－NHL中TTI－621單藥治療的ORR為25％（8／32），DLBCL中TTI－621聯(lián)合利妥昔單抗治療的ORR為21％（5／24）。

同時(shí)，另一種CD47受體阻滯劑TTI－622在晚期R／R淋巴瘤患者中的I期劑量遞增研究顯示，1名4期非生發(fā)中心B細(xì)胞DLBCL患者最初在第8周達(dá)到PR，在第36周達(dá)到CR。這兩種藥物的區(qū)別在于不同的Fc亞型。TTI－621和TTI－622分別使用IgG1 Fc和IgG4 Fc。由于TTI－622的IgG4 Fc區(qū)與Fc受體之間的相互作用比IgG1更為有限，因此推測(cè)TTI－622將向巨噬細(xì)胞傳遞更溫和的“吞噬”信號(hào)。

ALX－148

ALX148是一種誘餌受體融合蛋白，由一個(gè)高親和力結(jié)合CD47的突變SIRPα結(jié)構(gòu)域和一個(gè)緩解HA和貧血的非活性Fc域組成。迄今為止的結(jié)果表明，ALX148與其他抗癌藥物（如赫賽汀和Keytruda）聯(lián)合應(yīng)用于實(shí)體瘤患者時(shí)，通常對(duì)中度不良事件具有良好的耐受性。雖然單藥治療未觀察到完全或部分應(yīng)答，但與曲妥珠單抗聯(lián)合治療HER2陽(yáng)性胃癌患者的部分應(yīng)答率為22％，與pembrolizumab聯(lián)合治療HNSC患者的部分應(yīng)答率為16％。

最近的臨床數(shù)據(jù)表明，將ALX148與曲妥珠單抗、ramucirumab和紫杉醇的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案聯(lián)合使用，初步證實(shí)的有希望的客觀緩解率為72％，估計(jì)12個(gè)月的OS為76％。沒(méi)有達(dá)到最大耐受劑量。

AO－176

AO－176是一種人源化的抗CD47單克隆抗體。AO－176不僅能優(yōu)先與腫瘤細(xì)胞而非正常細(xì)胞結(jié)合，在酸性微環(huán)境（低pH）中更有效地與腫瘤結(jié)合，而且能以細(xì)胞自主的方式直接殺死腫瘤細(xì)胞，而不是抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）。與其他CD47阻斷抗體相比，AO－176與紅細(xì)胞的結(jié)合可以忽略不計(jì)，并且不會(huì)誘發(fā)HA和暫時(shí)性貧血。

對(duì)晚期實(shí)體瘤患者的首次人體研究表明，AO－176是一種耐受性良好的抗CD47治療藥物，觀察到持久的抗腫瘤活性。目前，AO－176聯(lián)合紫杉醇治療部分實(shí)體瘤（NCT03834948）和多發(fā)性骨髓瘤（NCT04445701）的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

SRF231

SRF231是一種全人源IgG4的抗CD47抗體，先前被FDA授予孤兒藥資格，用于治療多發(fā)性骨髓瘤患者。SRF231具有雙重抗腫瘤活性：SRF231可與巨噬細(xì)胞上的CD32a結(jié)合誘導(dǎo)FcγR介導(dǎo)的癌細(xì)胞吞噬，并且可作為支架將CD47介導(dǎo)的死亡信號(hào)送入腫瘤細(xì)胞。臨床前研究表明，SRF231能與CD47高親和力結(jié)合，體外殺傷癌細(xì)胞，具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。此外，SRF231的一個(gè)潛在安全優(yōu)勢(shì)是它不會(huì)引起可檢測(cè)的紅細(xì)胞凝集或吞噬。

TG－1801

TG－1801是一種針對(duì)CD19和CD47的雙特異性抗體。通過(guò)聯(lián)合靶向CD47和CD19，TG－1801有可能克服現(xiàn)有CD47靶向療法的局限性，避免不加選擇地阻斷CD47對(duì)健康細(xì)胞造成的副作用。目前，TG－1801正在進(jìn)行了兩項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)（NCT03804996和NCT04806305）。

BI 765063

BI 765063（OSE－172）是SIRPα的人源化IgG4單克隆抗體拮抗劑，可阻斷SIRPα／CD47軸。BI 765063對(duì)50例晚期實(shí)體瘤患者進(jìn)行了單藥劑量遞增I期研究，包括卵巢癌、結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤和腎臟腫瘤，結(jié)果顯示其具有良好的耐受性安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和有效性。1例肝細(xì)胞癌（HCC）合并肝和肺轉(zhuǎn)移患者及7項(xiàng)既往治療顯示，治療后持續(xù)27周的部分緩解。

其他還有一些CD47單抗或雙抗以及融合蛋白正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，例如DSP107（NCT04937166，NCT04440735），IMC－002（NCT04306224）和STI－6643（NCT04900519）。

國(guó)內(nèi)靶向CD47治療的臨床進(jìn)展

近年來(lái)，中國(guó)在抗CD47治療方面也取得了很大進(jìn)展。根據(jù)NMPA的信息，至少有17種CD47靶向藥物已被批準(zhǔn)用于臨床研究，占全球CD47靶向藥物的一半以上。

TJC4

TJC4（也稱為TJ011133，lemzoparlimab）是一種高度差異化的紅細(xì)胞保護(hù)CD47抗體，具有獨(dú)特的表位。它具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，并盡量減少與正常紅細(xì)胞的結(jié)合，從而減少某些CD47單抗可能引起的HA。

lemzoparlimab（NCT04202003）在I／IIa期研究中的初步結(jié)果表明，在5名之前接受過(guò)2－4次治療的R／R AML和MDS患者中，具有良好的耐受性安全性和一定的臨床療效。特別值得注意的是，一名原發(fā)性難治性AML患者在以1 mg／kg的劑量接受2個(gè)周期的lemzoparlimab治療后，達(dá)到形態(tài)學(xué)無(wú)白血病狀態(tài)（MLFS）。

目前，有兩個(gè)正在進(jìn)行的一期臨床試驗(yàn)，分別是MM中的NCT04895410和AML／MDS中的NCT04912063。

IBI188和IBI322

IBI188是一種特異性阻斷CD47－SIRPα軸的重組人抗CD47單克隆抗體。臨床前研究結(jié)果顯示，IBI188治療可上調(diào)巨噬細(xì)胞的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和炎癥相關(guān)基因，在AML異種移植模型中觀察到IBI188增強(qiáng)的抗腫瘤效果。目前，有5項(xiàng)針對(duì)不同惡性腫瘤的IBI188臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行（NCT04861948、NCT04485065、NCT04485052、NCT03717103、NCT03763149）。

IBI322是一種新的BsAb，同時(shí)針對(duì)CD47和PD－L1。它已于2020年1月在中國(guó)獲得臨床研究批準(zhǔn)，適應(yīng)癥是實(shí)體腫瘤和血液腫瘤。目前，已注冊(cè)了4項(xiàng)IBI322相關(guān)臨床試驗(yàn)，分別為NCT04912466、NCT04338659、NCT04328831和NCT04795128，用于不同的惡性腫瘤。

HX009

HX009是一種同時(shí)阻斷CD47和PD－1的雙抗。理論上，Hx009可以通過(guò)同時(shí)激活先天性和獲得性免疫應(yīng)答，抑制腫瘤免疫逃逸，釋放免疫檢查點(diǎn)的免疫抑制，從而達(dá)到協(xié)同抗腫瘤的效果。

一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)（NCT04097769）評(píng)估了HX009在21例晚期惡性腫瘤患者中的安全性和有效性。在至少進(jìn)行過(guò)一次基線后腫瘤評(píng)估的18名患者中，3名患者達(dá)到PR，6名患者病情穩(wěn)定。目前，有兩個(gè)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，分別是NCT04097769和NCT04886271。

IMM01、IMM0306、IMM2902

IMM01是以CD47為靶點(diǎn)的新一代SIRPαFc融合蛋白。作為單一療法，它在體內(nèi)具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性。目前，有1項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（CTR20191531）。初步結(jié)果顯示，一些患者出現(xiàn)了前所未有的反應(yīng)，尤其是R／R經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者。在五名cHL登記受試者中，一名PD－1耐藥疾病患者在57周內(nèi)達(dá)到PR并繼續(xù)接受治療，3名患者達(dá)到SD，總體疾病控制率為80％。

IMM01不與人類紅細(xì)胞結(jié)合，在去糖基化修飾后，IMM01的免疫原性降低。因此，IMM01具有良好的PK、更好的組織通透性和生物利用度，以及更好的安全性，這反映在迄今為止招募的受試者中沒(méi)有抗藥物抗體（ADA）以及與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE）。

IMM0306是一種同時(shí)針對(duì)CD47和CD20的雙特異性抗體陷阱。IMM0306設(shè)計(jì)用于以比結(jié)合CD47更高的親和力結(jié)合CD20，從而避免在正常組織中與CD47結(jié)合，從而降低與CD47靶點(diǎn)相關(guān)的毒性。目前，正在進(jìn)行兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT04746131和CTR20192612）。

IMM2902是另一種同時(shí)針對(duì)CD47和Her2的雙特異性抗體陷阱。該項(xiàng)目最近已被NMPA和FDA批準(zhǔn)用于Her2陽(yáng)性實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)。

AK117

AK117是一種具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的抗CD47單克隆抗體。它不僅保留了抗腫瘤活性，而且消除了紅細(xì)胞的凝集，顯著降低了巨噬細(xì)胞對(duì)紅細(xì)胞的吞噬活性。一期臨床試驗(yàn)（NCT04349969）對(duì)15例晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者進(jìn)行的初步研究表明，AK117是安全的，耐受性良好，未觀察到與輸注相關(guān)的反應(yīng)（IRR）或嚴(yán)重治療相關(guān)的不良事件（TRAE）。

截至2021年8月30日，正在進(jìn)行4項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NDS04900350，NCT0498088，NCT0478334和NCT0434999）。同時(shí)，國(guó)內(nèi)有3項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（CTR2011305、CTR2010825、CTR20202684）。

SHR－1603

SHR－1603是一種針對(duì)CD47的人源化IgG4單克隆抗體。目前，NCT（NCT03722186）和CDT（CTR20181964）系統(tǒng)中各有一項(xiàng)臨床試驗(yàn)處于暫停狀態(tài)。

ZL－1201

ZL－1201是一種抗人CD47單克隆抗體。2020年7月， ZL－1201注射液被批準(zhǔn)在中國(guó)用于晚期實(shí)體瘤或惡性血液腫瘤患者的臨床研究。此前，它已被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)在美國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。目前，在NCT系統(tǒng)中有一項(xiàng)針對(duì)晚期癌癥患者的I期臨床試驗(yàn)（NCT04257617），在CDT系統(tǒng)中還有一項(xiàng)針對(duì)局部晚期實(shí)體瘤或血液惡性腫瘤患者的臨床試驗(yàn)（CTR2010973）。

JMT601

JMT601（CPO107）是一種對(duì)CD20和CD47具有協(xié)同靶向結(jié)合作用的雙特異性SIRPα融合蛋白。它基于經(jīng)批準(zhǔn)的抗CD20抗體，加入CD47結(jié)合片段SIRPα。臨床前毒理學(xué)研究表明，JMT601與CD20陰性細(xì)胞沒(méi)有明顯的結(jié)合，對(duì)CD47強(qiáng)陽(yáng)性細(xì)胞如紅細(xì)胞和血小板也沒(méi)有明顯的影響。目前，已批準(zhǔn)一項(xiàng)I／II期多中心臨床試驗(yàn)（NCT04853329）。

其他

臨床研究中還有幾個(gè)潛在的候選者，如LQ001、PT217、HLX－24等。總之，CD47－SIRPα信號(hào)通路具有巨大的治療潛力，在癌癥免疫治療中，CD47已成為繼PD－1／PD－L1之后另一個(gè)高度競(jìng)爭(zhēng)的靶點(diǎn)。

靶向CD47抗腫瘤治療的挑戰(zhàn)

在小鼠和獼猴上使用抗CD47抗體進(jìn)行的臨床前研究表明，這些療法具有良好的耐受性。然而，2017年，Arch Oncology 終止了抗CD47單克隆抗體Ti－061的I／II期臨床試驗(yàn)，而2018年，Celgene終止了抗CD47單克隆抗體CC－90002治療AML的臨床試驗(yàn)。鑒于CD47的廣泛表達(dá)，使用抗CD47抗體作為抗癌治療的潛在問(wèn)題包括可能的非靶向效應(yīng)，如貧血。CD47也在造血系統(tǒng)的非惡性細(xì)胞表達(dá)，包括正常紅細(xì)胞、衰老紅細(xì)胞和血小板。Buatois等人表明Hu47F9－G4單獨(dú)或與其他抗體結(jié)合可能導(dǎo)致正常紅細(xì)胞意外死亡，可能導(dǎo)致貧血。然而，鑒于抗CD47抗體和SIRPα－Fc融合蛋白引起這種毒性，而高親和力SIRPα單體則不會(huì)引起這種毒性，因此抗CD47抗體的毒性似乎是Fc依賴的。這些發(fā)現(xiàn)表明，未來(lái)的研究應(yīng)該著眼于優(yōu)化抗CD47治療藥物的結(jié)構(gòu)，以期設(shè)計(jì)出無(wú)不良副作用的新藥。除此之外，考慮到老年紅細(xì)胞可能更容易被吞噬，在未來(lái)的CD47／SIRPα靶向治療研究中，應(yīng)考慮患者年齡。

所謂的“抗原沉默”效應(yīng)也可能給抗CD47治療的發(fā)展帶來(lái)問(wèn)題。CD47的普遍表達(dá)意味著一種藥物可能需要大的起始劑量和／或頻繁的給藥來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)CD47的有效阻斷。另外，與CD47相比，SIRPα的組織學(xué)分布更為有限，這可能使其在靶向治療時(shí)毒性更小并有更大的阻斷作用。但是，對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)SIRPα的副作用應(yīng)該考慮到。此外，由于序列相似，與其他SIRP家族成員（SIRPβ和SIRPγ）之間可能發(fā)生交叉反應(yīng)，而人類SIRPα至少鑒定出10種多態(tài)性，靶向這些不同的受體亞型的后果尚不清楚。在未來(lái)的研究中，應(yīng)研究靶向CD47及其配體的方法，特別是腫瘤細(xì)胞；這些方法可能包括新型藥物載體，如改性仿生納米顆�；蛉后w感應(yīng)細(xì)菌。除了新的給藥方法外，與腹膜內(nèi)或皮下給藥途徑相比，腫瘤內(nèi)給藥也有可能帶來(lái)更大的藥物傳遞和療效，并降低毒性。

如上所述，抗CD47治療的挑戰(zhàn)使人們開(kāi)始研究聯(lián)合治療的使用，包括腫瘤細(xì)胞特異性調(diào)理抗體和T細(xì)胞檢查點(diǎn)抑制劑。例如，在非霍奇金淋巴瘤的小鼠模型中，抗CD47抗體（BRIC126或B6H12）與抗CD20抗體（利妥昔單抗）相結(jié)合，導(dǎo)致異種移植瘤模型中的人類淋巴瘤細(xì)胞消融。這些方法可用于提高腫瘤特異性和降低對(duì)表達(dá)CD47的非惡性細(xì)胞的靶向毒性。在類似的方法中，另一種靶向CD47和CD19的雙特異性抗體（NI－1701）被設(shè)計(jì)用于B細(xì)胞淋巴瘤和難治性白血病，而靶向CD47和PD－L1的融合蛋白也被證明通過(guò)激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)具有抗腫瘤功效。

小結(jié)

鑒于CD47－SIRPα信號(hào)能夠使惡性細(xì)胞逃避巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用，抑制CD47－SIRPα信號(hào)軸是一種很有前途的癌癥治療策略，多種CD47靶向藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

然而，這類治療方法仍然存在一系列的挑戰(zhàn)，包括安全性問(wèn)題，以及CD47－SIRPα復(fù)合物上游和下游的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制還不完全清楚。因此，更好地了解腫瘤細(xì)胞逃避免疫清除的機(jī)制，以及抗CD47藥物的給藥途徑的改進(jìn)，將有助于開(kāi)發(fā)新的、有效的抗癌治療方法，增強(qiáng)對(duì)惡性細(xì)胞的吞噬功能。

參考文獻(xiàn)：

1．  Advances in Anti－Tumor Treatments Targeting the CD47／SIRPα Axis． FrontImmunol． 2020； 11： 18．

2． Targeting CD47 for cancer immunotherapy． JHematol Oncol． 2021； 14： 180．

       原文標(biāo)題 : CD47腫瘤靶向藥物的研究現(xiàn)狀