聲明：本文為火石創(chuàng)造原創(chuàng)文章，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，網(wǎng)站、公眾號(hào)等轉(zhuǎn)載需經(jīng)授權(quán)。  

摘要

PD－1藥物的代表“K藥”Keytruda的全球銷(xiāo)量逐年走高，與修美樂(lè)的差距不斷縮小，近一兩年有趕超登頂之勢(shì)，也反映出了PD－1／PD－L1藥物的快速發(fā)展。作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的一種，PD－1／PD－L1藥物能有效增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性，具有廣譜抗癌的優(yōu)異特性，所以近些年相關(guān)藥企不斷拓展其適應(yīng)癥和搭配的聯(lián)合用藥種類(lèi)。而國(guó)內(nèi)PD－1／PD－L1藥物賽道越發(fā)擁擠，成功進(jìn)入醫(yī)保目錄的國(guó)產(chǎn)品種與無(wú)法通過(guò)醫(yī)保談判的進(jìn)口品種形成了明顯的價(jià)格差異。激烈的競(jìng)爭(zhēng)也促使國(guó)產(chǎn)品種積極出海，拓展海外市場(chǎng)。

盤(pán)點(diǎn)2021年全球藥品銷(xiāo)售排行榜，除去因新冠疫情流行而銷(xiāo)量大增，高居一、三名的兩款新冠疫苗產(chǎn)品外（輝瑞、Moderna），排在二、四名的依然是前幾年穩(wěn)定排行一、二名的神藥修美樂(lè)（阿達(dá)木單抗，艾伯維）和“K藥”可瑞達(dá)（Keytruda，帕博利珠單抗，默沙東）。其中修美樂(lè)作為治療自身免疫疾病的藥物，2002年獲批上市，2021年登頂全球藥品銷(xiāo)售排行榜，并連續(xù)9年蟬聯(lián)榜首。而“K藥”作為PD－1抗體藥物的代表，2014年獲批上市后，銷(xiāo)量快速增長(zhǎng)，并超越同年稍早時(shí)間獲批上市的“O藥”O(jiān)pdivo（納武利尤單抗，BMS），成為全球藥品銷(xiāo)售排行榜的“榜眼”。

2019年，“K藥”銷(xiāo)量達(dá)到約111億美元，落后第一名修美樂(lè)80多億美元；2020年，“K藥”銷(xiāo)量增加到約144億美元，落后第一名修美樂(lè)60多億美元；而2021年， “K藥”與修美樂(lè)銷(xiāo)量之間的差距，已經(jīng)進(jìn)一步縮小到了30多億美元。2023年隨著修美樂(lè)的專(zhuān)利逐步到期和PD－1抗體藥物的銷(xiāo)量增長(zhǎng)，“K藥”很有可能反超成為全球最暢銷(xiāo)藥物。

再細(xì)數(shù)2021年的全球藥品銷(xiāo)售排行榜，除“K藥”以172億美元銷(xiāo)量排名第四以外，其他的PD－1／PD－L1抗體藥物也表現(xiàn)亮眼。其中，最早獲批的PD－1藥物“O藥”O(jiān)pdivo銷(xiāo)量85億美元，排名第十一（如果剔除2款新冠疫苗藥物的影響，也可排進(jìn)前十）。而第一款獲批的PD－L1藥物Tecentriq（阿替利珠單抗，羅氏），2021年銷(xiāo)量也達(dá)到了36億美元，并持續(xù)增長(zhǎng)。這幾款代表藥物的銷(xiāo)量表現(xiàn)，也進(jìn)一步反映出了PD－1／PD－L1抗體藥物近些年的火熱發(fā)展。

而在國(guó)內(nèi)，PD－1／PD－L1抗體藥物作為創(chuàng)新生物藥的代表類(lèi)藥物，同樣表現(xiàn)優(yōu)秀。恒瑞醫(yī)藥的PD－1產(chǎn)品卡瑞利珠單抗2020年和2021年年銷(xiāo)量均超過(guò)40億元人民幣；信達(dá)生物的PD－1產(chǎn)品信迪利單抗2020年銷(xiāo)量超過(guò)20億元人民幣，2021年銷(xiāo)量接近30億元人民幣；百濟(jì)神州的PD－1產(chǎn)品替雷利珠單抗2020年銷(xiāo)量突破10元人民幣，2021年達(dá)到約16億元人民幣，均為國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新生物藥中的大銷(xiāo)量品種。

01

PD－1／PD－L1藥物機(jī)制

為什么PD－1／PD－L1抗體藥物近些年能取得這樣的快速發(fā)展和銷(xiāo)量增長(zhǎng)呢？還需要從它們所治療的疾病和藥物機(jī)制說(shuō)起。PD－1／PD－L1類(lèi)藥物的適應(yīng)癥主要是各類(lèi)癌癥，而世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）預(yù)估2020年全球新發(fā)癌癥病例高達(dá)1929萬(wàn)例。面對(duì)如此大規(guī)模的新發(fā)病例數(shù)量，抗癌藥物自然也就有了更大的用武之地。

再細(xì)看PD－1／PD－L1藥物的機(jī)制。用通俗的話來(lái)解釋一下，可以認(rèn)為T(mén)細(xì)胞等免疫細(xì)胞在我們的身體里扮演類(lèi)似于警察的角色，一旦發(fā)現(xiàn)有“歹徒”（如癌細(xì)胞等）出現(xiàn)，他們就會(huì)將其逮捕。但有些歹徒會(huì)釋放煙霧彈，來(lái)蒙蔽警察的雙眼，這時(shí)警察就識(shí)別不了他們，這就是癌細(xì)胞的免疫逃逸。

PD－1蛋白是免疫細(xì)胞上的一種免疫檢查點(diǎn)，本身是起保護(hù)作用，用于防止免疫細(xì)胞過(guò)度激活，傷及自身，也就是所謂的“免疫剎車(chē)”。但癌細(xì)胞利用了免疫細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)，用其表面的PD－L1蛋白與免疫細(xì)胞表面的PD－1蛋白相結(jié)合，抑制了人體免疫細(xì)胞的活性，從而逃脫了免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷，形成“免疫逃逸”。

那么如何解決這個(gè)問(wèn)題呢？那就需要想辦法阻斷PD－1與PD－L1之間的結(jié)合，這也就是PD－1／PD－L1抗體藥物的作用。PD－1藥物能夠與免疫細(xì)胞的PD－1蛋白結(jié)合，PD－L1藥物能夠與癌細(xì)胞的PD－L1蛋白結(jié)合，從而讓PD－1無(wú)法與PD－L1結(jié)合，這就有效阻斷了癌細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的“蒙蔽”，讓免疫細(xì)胞得以保持活性，對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生殺傷力。所以PD－1／PD－L1藥物也歸屬于免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物一類(lèi)。

02

PD－1／PD－L1藥物發(fā)展趨勢(shì)

（1）拓展適應(yīng)癥范圍

從PD－1／PD－L1藥物的機(jī)制可以看出，它們利用的是提高免疫細(xì)胞活性，用人體自身的免疫反應(yīng)來(lái)殺滅癌細(xì)胞，所以在適應(yīng)癥上有較強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)，并不是只針對(duì)某一種癌癥病種，而是廣譜抗癌。所以，拓展藥品適應(yīng)癥范圍，覆蓋更多的癌癥種類(lèi)尤其是非小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌等大病種，是各類(lèi)PD－1／PD－L1藥物發(fā)展的主要趨勢(shì)之一。

目前最具代表性也是銷(xiāo)量最高的“K藥”，在美國(guó)已獲批的適應(yīng)癥種類(lèi)已經(jīng)覆蓋近20個(gè)癌癥種類(lèi)，超過(guò)30項(xiàng)適應(yīng)癥，包括非小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌等大癌種，這也是“K藥”能在上市三年后反超直接競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手“O藥”，并持續(xù)增長(zhǎng)至170億美元年銷(xiāo)量的根本原因之一。

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)亦然，國(guó)產(chǎn)藥物中，恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州的PD－1產(chǎn)品獲批適應(yīng)癥最多，均達(dá)到了8項(xiàng)，所以市場(chǎng)表現(xiàn)比較好。信達(dá)生物的PD－1產(chǎn)品雖然適應(yīng)癥數(shù)量略少，但覆蓋了非小細(xì)胞肺癌、肝癌等大癌種，所以相對(duì)市場(chǎng)表現(xiàn)也比較好。

（2）拓展聯(lián)合用藥范圍

盡管PD－1／PD－L1藥物在抗癌藥物中取得了很大的成功，但是并不是所有的患者都對(duì)PD－1／PD－L1抑制劑治療有反應(yīng)。鑒于PD－1／PD－L1單藥治療的一些臨床局限性，越來(lái)越多的聯(lián)合用藥治療出現(xiàn)了。大多數(shù)聯(lián)合用藥的指導(dǎo)原則是通過(guò)聯(lián)合用藥來(lái)提高PD－1阻斷的功效，但是聯(lián)合用藥搭檔的選擇會(huì)影響療效和副作用，到底如何做才是真正最佳的拍檔呢？拓展聯(lián)合用藥范圍，尋找更好的聯(lián)合用藥搭檔也成了PD－1／PD－L1藥物發(fā)展的趨勢(shì)之一。

2022年2月，發(fā)表在Nature Reviews Drug Discovery上的一篇報(bào)告分析了PD－1／PD－L1藥物臨床試驗(yàn)的最新情況：截至2021年12月，有超過(guò)5000項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估PD－1／PD－L1單抗藥物，其中近4900項(xiàng)處于“活躍”狀態(tài)，4062項(xiàng)在測(cè)試PD－1／PD－L1與其他IO療法、靶向療法、化療和放射療法的聯(lián)用，占了活躍項(xiàng)目的83％。由此可見(jiàn)各大藥物公司在拓展PD－1／PD－L1聯(lián)合用藥方向上的努力程度。

（3）進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄

著眼于國(guó)內(nèi)PD－1／PD－L1藥物的表現(xiàn)，是否納入“醫(yī)保”范圍是繞不過(guò)去的重要影響因子。

2019年，信達(dá)生物的國(guó)產(chǎn)PD－1抑制劑信迪利單抗注射液率先納入醫(yī)保；2020國(guó)家醫(yī)保目錄則將恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、君實(shí)生物的三款國(guó)產(chǎn)PD－1單抗藥物全部納入。通過(guò)醫(yī)保談判，大幅降價(jià)進(jìn)入醫(yī)保目錄，國(guó)產(chǎn)品種采用以價(jià)換量的方式，確實(shí)在進(jìn)入醫(yī)保目錄后放量明顯。并且與進(jìn)口產(chǎn)品在價(jià)格上形成了比較明顯的差異化競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)。隨著后續(xù)幾款新的國(guó)產(chǎn)PD－1／PD－L1藥物逐步進(jìn)入醫(yī)保目錄，國(guó)產(chǎn)品種之間的銷(xiāo)售競(jìng)爭(zhēng)會(huì)越發(fā)激烈。

而幾款進(jìn)口的PD－1／PD－L1藥物，包括PD－1抑制劑“K藥”、“O藥”和PD－L1抑制劑“T藥”、“I藥”均還沒(méi)有進(jìn)入醫(yī)保目錄，甚至“K藥”、“O藥”均已經(jīng)經(jīng)歷了三次醫(yī)保談判，但受制于其全球定價(jià)策略，無(wú)法達(dá)到醫(yī)保談判的降價(jià)要求，所以仍未能進(jìn)入醫(yī)保目錄，也導(dǎo)致進(jìn)口產(chǎn)品的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷(xiāo)售表現(xiàn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)遜色于其海外表現(xiàn)。

（4）國(guó)產(chǎn)品種出海

2022年7月22日，樂(lè)普生物普特利單抗注射液獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，這是國(guó)內(nèi)獲批的第14款PD－1／PD－L1產(chǎn)品，也是國(guó)內(nèi)獲批的第8款國(guó)產(chǎn)PD－1產(chǎn)品。可以看到，國(guó)內(nèi)PD－1／PD－L1產(chǎn)品的賽道已經(jīng)越來(lái)越擁擠了，“K藥”、“O藥”、“T藥”、“I藥”4大進(jìn)口品種都在加速擴(kuò)大其適應(yīng)癥范圍，8款國(guó)產(chǎn)PD－1產(chǎn)品和2款國(guó)產(chǎn)PD－L1產(chǎn)品也是短兵相接，加強(qiáng)銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)建設(shè)的同時(shí)也在嘗試在適應(yīng)癥方面形成差異化競(jìng)爭(zhēng)。

而海外市場(chǎng)尤其是歐美市場(chǎng)相對(duì)于目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，規(guī)模更大，定價(jià)更高，市場(chǎng)機(jī)會(huì)也會(huì)更多。所以，國(guó)內(nèi)的各個(gè)品種也都在進(jìn)行出海的嘗試。其中既有與海外合作伙伴進(jìn)行的“License－out”的授權(quán)合作，也有直接進(jìn)行上市申請(qǐng)的。

例如信達(dá)生物和百濟(jì)神州的均是和國(guó)際大廠合作。前者與禮來(lái)制藥聯(lián)手，主攻北美、歐洲及其他地區(qū)；后者則牽手諾華，進(jìn)軍北美、日本、歐盟以及其它六個(gè)歐洲國(guó)家。君實(shí)生物則與阿斯利康、Coherus分別達(dá)成合作，進(jìn)一步推廣特瑞普利單抗。恒瑞則是從與美國(guó)企業(yè)合作轉(zhuǎn)戰(zhàn)韓國(guó)。

另一邊，信達(dá)、君實(shí)、百濟(jì)神州、康方等已相繼向FDA提交了PD－1抗體藥物的BLA（生物制品執(zhí)照申請(qǐng)），并將陸續(xù)迎接FDA的“審判”。2022年7月19日，諾華在2022年第二季度業(yè)績(jī)報(bào)中表示，在獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）反饋后，公司沒(méi)有提交合作方百濟(jì)神州PD－1替雷利珠單抗的非小細(xì)胞肺癌美國(guó)上市申請(qǐng)。而此前，信達(dá)生物搭檔禮來(lái)出海，將其信迪利單抗針對(duì)NSCLC的適應(yīng)癥提交FDA審批，最終也被FDA攔在了美國(guó)市場(chǎng)之外。這被業(yè)界解讀為國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥赴美出海難度升級(jí)的信號(hào)。國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海任重道遠(yuǎn)，我們還需要拭目以待。

—END—  

作者 ｜ 火石創(chuàng)造 王萌  

審核 ｜ 火石創(chuàng)造 金趙雅 殷莉

       原文標(biāo)題 : 從“K藥”銷(xiāo)量看PD-1/PD-L1藥物發(fā)展趨勢(shì)