科學(xué)家們創(chuàng)建了一個(gè)模型來研究 RNA 剪接缺陷在阿爾茨海默病中的作用，揭示了神經(jīng)元過度興奮引起的退化和毒性。

圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院10月13日消息

幾十年來，研究人員一直對(duì)神經(jīng)退行性疾病阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease）感到困惑，但阻止或逆轉(zhuǎn)該疾病對(duì)大腦影響的治療方法仍然難以找到。圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院（St． Jude Children’s Research Hospital）的科學(xué)家們最近為解開這一難題增添了重要的一環(huán)，他們創(chuàng)造了一種比以往模型更接近人類疾病的小鼠模型。研究結(jié)果近日發(fā)表在《自然－衰老》（Nature Aging）雜志上。

研究于2022年10月12日發(fā)表在《Nature Aging》雜志上

研究人員使用他們的新模型來發(fā)現(xiàn) RNA 剪接缺陷是如何導(dǎo)致阿爾茨海默病的神經(jīng)退行性變的。RNA 剪接（RNA splicing）是一種去除非編碼基因序列并將蛋白質(zhì)編碼序列連接在一起的過程。

“ RNA 剪接是轉(zhuǎn)錄和翻譯之間的重要步驟，” 通訊作者 Junmin Peng  博士說，他是圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院結(jié)構(gòu)生物學(xué)和發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)系以及蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)中心的博士，他領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究，“這在大腦中尤為重要，因?yàn)槲覀冎��?strong>大腦的細(xì)胞多樣性比身體其他任何器官都要多，而剪接被認(rèn)為是產(chǎn)生蛋白質(zhì)多樣性的重要過程。”

Peng 和其他人之前的工作揭示了 RNA 剪接機(jī)制的一個(gè)特殊成分，稱為 U1 小核核糖核蛋白（snRNP），在阿爾茨海默病患者的大腦中產(chǎn)生聚集物。U1 snRNP 復(fù)合體在 RNA 剪接中是必不可少的。

現(xiàn)在，Peng 和他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)證明了 U1 snRNP 的功能障礙會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性變，為阿爾茨海默病的治療開辟了新的研究途徑。研究發(fā)現(xiàn)，由于U1 snRNP 病理導(dǎo)致的 RNA 剪接功能障礙有助于導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。

Peng 說：“我們之前的工作表明，U1 snRNP 是大腦中形成纏結(jié)狀結(jié)構(gòu)的一種聚集體，但這只是描述性的，直到現(xiàn)在我們才了解這種病理與疾病表型之間的聯(lián)系機(jī)制�！�

（從左至右）Junmin Peng 博士和 Ping－Chung Chen 博士

獨(dú)特的模型將 RNA 剪接缺陷與神經(jīng)元超興奮性聯(lián)系起來

研究人員創(chuàng)建了一種名為 N40K－Tg 的 RNA 剪接缺陷小鼠模型。當(dāng)科學(xué)家們解除對(duì)剪接機(jī)制的控制時(shí)，他們觀察到了基本的神經(jīng)退行性變，但他們想了解為什么會(huì)這樣。

Pwng 說：“剪接機(jī)制是如此重要，在實(shí)驗(yàn)室中創(chuàng)建一個(gè)模型來研究它是一個(gè)真正的挑戰(zhàn)。我們能夠創(chuàng)建一個(gè)只發(fā)生在神經(jīng)元中的剪接功能障礙模型。這個(gè)模型證明了剪接功能障礙會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元毒性和認(rèn)知障礙。”

抑制神經(jīng)元活性可以防止大腦過度興奮。如果抑制神經(jīng)元的活性被抑制，神經(jīng)元會(huì)變得更加活躍，但它會(huì)引起毒性。研究人員發(fā)現(xiàn)，新小鼠模型中的突觸蛋白受到了顯著影響，特別是與抑制神經(jīng)元活性有關(guān)的蛋白質(zhì)。

“興奮性毒性非常重要，因?yàn)樵诎�爾茨海默病領(lǐng)域已經(jīng)知道了，” Peng 說，“甚至在 20－30 年前，人們就認(rèn)識(shí)到神經(jīng)元變得超級(jí)興奮，現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)，剪接機(jī)制可能是導(dǎo)致阿爾茨海默病患者興奮性毒性的原因�！�

RNA 剪接缺陷和 β－淀粉樣蛋白聚集結(jié)合

阿爾茨海默病的一個(gè)標(biāo)志是大腦中 β－淀粉樣蛋白和 tau 蛋白的聚集。Peng 之前的工作揭示了 U1 snRNP 在大腦中也會(huì)形成聚集物，但科學(xué)家們無法研究 U1 snRNP 功能在疾病中的作用，直到他們開發(fā)了一個(gè)擾動(dòng)U1 snRNP 功能導(dǎo)致 RNA 剪接缺陷的模型。

為了了解 RNA 剪接缺陷在 β－淀粉樣蛋白聚集情況下的行為，研究人員將他們的小鼠模型與 β－淀粉樣蛋白模型交叉。這兩種類型的毒性攻擊一起重塑了大腦的轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組，解除了對(duì)突觸蛋白質(zhì)的調(diào)控，加速了認(rèn)知能力的下降。

Peng 說：“從最初的行為到細(xì)胞生物學(xué)，再到現(xiàn)在的分子機(jī)制，我們已經(jīng)描述了 RNA 剪接機(jī)制對(duì)阿爾茨海默病神經(jīng)元興奮性毒性的潛在貢獻(xiàn)。”

這個(gè)交叉小鼠模型比早期的模型更接近人類的阿爾茨海默病，可能對(duì)未來的疾病研究有用。

創(chuàng)辦于1962年的圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院

參考文獻(xiàn)

Source：St． Jude Children＇s Research Hospital

Model demonstrates how RNA splicing defects contribute to Alzheimer’s disease

Reference：

Chen， PC．， Han， X．， Shaw， T．I． et al． Alzheimer’s disease－associated U1 snRNP splicing dysfunction causes neuronal hyperexcitability and cognitive impairment． Nat Aging （2022）． https：／／doi．org／10．1038／s43587－022－00290－0

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       原文標(biāo)題 : 模型演示了RNA剪接缺陷如何導(dǎo)致阿爾茨海默病