前     言

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一種經(jīng)常被忽視的常見肝臟疾病，其病理學(xué)改變與酒精性肝病相似，但患者沒有過量飲酒史。NAFLD的疾病譜主要包括干脂肪變性（NAFL）和非酒精性脂肪肝（NASH）。其中，NASH為NAFLD的進展期，可向肝纖維化發(fā)展，甚至進展為肝硬化和干細胞癌（HCC）。此外，NAFLD與胰島素抵抗、高血壓、血脂異常和肥胖等代謝性疾病密切相關(guān)，因此該病的發(fā)生還會促進糖尿病等多種代謝綜合征逐步發(fā)展。

圖1．NAFLD／NASH自然病程

Younossi團隊對22個國家中86項研究進行的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，1989－2015年，NAFLD的全球患病率約為25．24％。與此同時，中國的NAFLD患病率在2008－2018年間快速增長，速度達西方國家的兩倍。2030年，中國的患病人數(shù)預(yù)計將超3億，醫(yī)療需求巨大。

然而，由于NAFLD／NASH的發(fā)病機制較為復(fù)雜，相關(guān)治療藥物研發(fā)進展十分緩慢。2020－03，ZydusCadila的PPARα／γ雙重激動劑Saroglitazar Magnesium獲印度藥物管理局批準，成為全球首個且唯一獲批上市的NASH藥物。但是，Saroglitazar的上市并未激起太大的水花，也尚未獲得主流機構(gòu)的認可，其能否成為這一領(lǐng)域的重磅藥物，仍有待市場的進一步考驗。

與此同時，許多企業(yè)正在加速布局這一領(lǐng)域。據(jù)Frost ＆ Sullivan分析數(shù)據(jù)，全球NAFLD／NASH藥物市場已從2016年的＄1．7Bn增至2020年的＄1．9Bn，CAGR為 3．2％。預(yù)計未來會呈現(xiàn)快速增長趨勢，2025年將達＄10．7Bn，并于2030年達＄32．2Bn，CAGR分別為41．8％和24．6％。

圖2．2016－2030年全球NAFLD／NASH藥物市場規(guī)模預(yù)測

（單位：億美元，數(shù)據(jù)來源：Frost ＆ Sullivan）

肽研社通過對ClinicalTrial．gov的搜索，對全球范圍內(nèi)已注冊試驗的NAFLD／NASH藥物進行匯總整理，并從臨床階段、臨床開發(fā)狀態(tài)、作用機制、靶點、企業(yè)等方面進行盤點，歡迎各界人士不吝賜教～

NAFLD／NASH全球注冊試驗情況

01

研究類型

根據(jù)ClinicalTrial搜索結(jié)果，截至2022－09－06，全球共注冊了1209項與NAFLD／NASH相關(guān)的試驗。在所有已注冊的相關(guān)試驗中，干預(yù)性研究較多，有925項，約占注冊試驗總數(shù)的76．5％；觀察性研究則有284項，約占注冊試驗總數(shù)的23．5％。其中，干預(yù)性研究中約有53．1％為與藥物相關(guān)的試驗，共計491項。

圖3．全球NAFLD／NASH相關(guān)試驗類型分布情況

02

試驗內(nèi)容

在全球1209項與NAFLD／NASH相關(guān)的試驗中，試驗內(nèi)容包括藥物、行為、診斷、膳食補充劑、設(shè)備、手術(shù)、中草藥等療法／方式。其中，與藥物相關(guān)的試驗（包括單藥和聯(lián)用）數(shù)量最多，為497項，約占注冊試驗總數(shù)的41．1％；與行為相關(guān)的試驗排名第二，為175項，約占注冊試驗總數(shù)的14．5％，該類試驗內(nèi)容主要評估生活方式的改變（如飲食、運動）對NAFLD／NASH的影響潛力；與診斷相關(guān)的試驗排名第三，與行為類試驗數(shù)量相差不大，為160項，約占注冊試驗總數(shù)的13．2％，其中約有78．1％為觀察性研究。

此外，其它試驗內(nèi)容還涉及膳食補充劑（如Vitamin E）、設(shè)備、手術(shù)（如減肥手術(shù)）、中草藥等，分別有138、70、67和5項，占比約為11．4％、5．8％、5．5％和0．4％。

圖4．全球NASH／NASH相關(guān)試驗內(nèi)容分布情況

03

藥物試驗發(fā)起人

在所有已注冊的相關(guān)試驗中，與藥物相關(guān)的試驗數(shù)量最高，達497項，也最為引人注目。肽研社統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，這些藥物類試驗的試驗發(fā)起人類型豐富，主要包括企業(yè)、院校、醫(yī)院和機構(gòu)。其中，由企業(yè)發(fā)起的藥物類試驗數(shù)量最多，有267項，約占藥物類試驗總數(shù)的53．7％；由院校發(fā)起的藥物類試驗數(shù)量為123項，約占藥物類試驗總數(shù)的24．7％；醫(yī)院和機構(gòu)發(fā)起的藥物類試驗數(shù)量則約占13．3％和8．2％。

圖5．全球NAFLD／NASH在研藥物的試驗發(fā)起人分布情況

數(shù)據(jù)處理標準

全球NAFLD／NASH相關(guān)試驗的數(shù)據(jù)來自美國ClinicalTrial，搜索關(guān)鍵詞包括但不限于“NAFLD”、“NASH”、“NAFL ”、“Non Alcoholic Fatty Liver Disease”、“Non Alcoholic Steatohepatitis”、“Non Alcholic Fatty Liver”。

基于上述數(shù)據(jù)，肽研社進行了以下調(diào)整和規(guī)定：

1） 對與NAFLD／NASH適應(yīng)癥無關(guān)的數(shù)據(jù)進行了剔除；

2） 試驗數(shù)以臨床試驗ID號（NCT開頭）為基礎(chǔ)進行統(tǒng)計；

3） 試驗內(nèi)容主要基于試驗對象的同一屬性進行分類，被歸為藥物類試驗中的對象僅包含藥物屬性，包括藥物的單用、聯(lián)用、多用（即一項試驗同時研究多個藥物）的情況；

4） 當遇到不同屬性對象間的聯(lián)用情況時，則依據(jù)試驗內(nèi)容判斷該試驗的重點研究對象，并歸于該對象類別中，如出現(xiàn)藥物與設(shè)備聯(lián)用的情況下，則依據(jù)試驗內(nèi)容判斷將其歸為藥物類試驗或設(shè)備類試驗中；

當遇到不同屬性對象間的多用情況時，則分別將涉及的對象歸于各自屬性類別中，如一項試驗同時研究藥物A和膳食補充劑B各自對NAFLD／NASH的影響時，則該試驗將被同時歸為藥物類試驗和膳食補充劑類試驗，即該試驗將被重復(fù)計算。

NAFLD／NASH全球在研藥物情況

在藥物類研究中，由企業(yè)和院校發(fā)起的干預(yù)性試驗數(shù)量最多，分別為265和121項，分別占藥物類干預(yù)性試驗總數(shù)的54．0％和24．6％。其中，考慮到院校發(fā)起類試驗中研究的藥物多為已上市藥物或企業(yè)在研藥物，故不對其進行深入分析。因此，從此處開始，肽研社將從由企業(yè)發(fā)起的干預(yù)性試驗出發(fā)，對NAFLD／NASH在研藥物情況進行盤點和介紹。

據(jù)肽研社統(tǒng)計，在ClinicalTrail上已注冊的由企業(yè)主導(dǎo)的藥物類干預(yù)性試驗為265項，經(jīng)分析后發(fā)現(xiàn)，這些試驗共涉及178個研究項目和162款候選藥物（包括單藥和聯(lián)用）。其中，單藥類研究項目有150個，約占研究項目總數(shù)的84．3％；聯(lián)用類研究項目有28個，約占研究項目總數(shù)的15．7％。

表1．NAFLD／NASH全球在研藥物情況

數(shù)據(jù)處理標準

全球NAFLD／NASH在研藥物情況的數(shù)據(jù)主要來自前述的藥物類試驗數(shù)據(jù)，篩選指標為：a）試驗性質(zhì)為干預(yù)性研究；b）試驗發(fā)起人為企業(yè)主體。

基于上述數(shù)據(jù)，肽研社進行了以下規(guī)定：

1）本文以研究項目為單位進行分析。其中，研究項目是指試驗中的主要干擾項，因此或出現(xiàn)同一試驗編號對應(yīng)多個在研項目的情況。如，一項試驗含有2個干擾項，分別為：a）研究藥物A的單用；b）研究藥物A＋藥物B的聯(lián)用，那么該試驗將被分為2個研究項目，研究項目1為藥物A；研究項目2為藥物A＋藥物B。

2）為避免重復(fù)計算，除企業(yè)部分的分析外，每個研究項目僅保留1項最高臨床階段的數(shù)據(jù)，同階段數(shù)據(jù)的情況則優(yōu)先選取試驗開始日期較新的數(shù)據(jù)。對于企業(yè)部分的分析，將對不同企業(yè)研究同個項目的數(shù)據(jù)（各自的最高臨床階段）予以保留，因此會出現(xiàn)候選藥物被重復(fù)計算的情況。

3）研究項目數(shù)的臨床／開發(fā)狀態(tài)分為6類：尚未開始、進行中、完成、試驗終止／撤回、開發(fā)終止、尚未開始、試驗暫停和未知。其中，“開發(fā)終止”主要指該研究項目在公開資料中顯示已終止開發(fā)；“未知”主要指該研究項目在ClinicalTrial上狀態(tài)≠完成但已超過計劃完成日期；其余狀態(tài)均參照該研究項目在ClinicalTrial上的狀態(tài)而得。

4）本文將企業(yè)分為3類：Big pharma、Pharma和Biotech。其中，a）Big pharma主要為營收在全球Top200、中國醫(yī)藥百強及在當?shù)兀ㄈ珥n國、日本）影響力較大的企業(yè)；b）Biotech主要為研發(fā)創(chuàng)新藥物且處于臨床階段，尚未實現(xiàn)盈利或盈利較微的企業(yè)；c）Pharma則指常規(guī)意義上的制藥企業(yè)。

01

臨床階段和臨床／開發(fā)狀態(tài)

在所有的在研項目中，處于Ⅱ期臨床（含Ⅱa、Ⅱa／Ⅱb、Ⅱb等）的項目數(shù)量最多，有113項，約占總體的63．5％；Ⅰ期臨床的項目有40項，約占總體的22．5％；進入Ⅲ期臨床的項目較少，僅有14項，約占總體的7．9％；此外，另有2項試驗處于Ⅳ期臨床，主要為已上市藥物對目標適應(yīng)癥（NAFLD／NASH）進行的小樣本隨機對照試驗，以探討其治療潛力以及從頭開展臨床試驗的必要性。這2項試驗主要為：1）Evogliptin的單藥治療（已完成），由Dong－A Socio Holdings發(fā)起；2）Pioglitazone與Empagliflozin的聯(lián)合治療（進行中），由Getz Pharma發(fā)起。

臨床／開發(fā)狀態(tài)方面，36．5％候選藥物已完成其所處階段的臨床試驗；29．8％候選藥物的臨床試驗尚在進行中，另有10．1％和0．6％的試驗分別處于終止／撤回和暫停的狀態(tài)。結(jié)合Ⅲ期臨床的項目數(shù)量和臨床開發(fā)狀態(tài)的情況來看，目前NAFLD／NASH藥物的開發(fā)難度仍較大。

圖6．臨床階段（左）和臨床／開發(fā)狀態(tài)（右）分布情況

目前，Obeticholic Acid、Lanifibranor （IVA337）、Resmetirom （MGL－3196）和Semaglutide是單藥治療中進展較快的4款候選藥物，正在進行Ⅲ期臨床試驗。這4款候選藥物的作用機制均為代謝類，靶點分別為FXR、PPAR、THR－β和GLP－1R。除Semaglutide為多肽外，其它3款候選藥物均為小分子化合物。

其中，Obeticholic Acid有一項針對由NASH引起的代償性肝硬化的Ⅲ期試驗（REVERSE）已于2022－08結(jié)束，并于2022－09宣告未達到試驗終點。目前，該藥物另處于一項針對F2／F3級NASH的Ⅲ期臨床（REGENERATE）。若試驗成功，Obeticholic Acid或有潛力成為首個獲批療法。

表2． 正在進行Ⅲ期臨床的候選藥物

除上述候選藥物外，另有一款進展較快且潛力較大的候選藥物——Efruxifermin（Akero Therapeutics）。2022－09，Akero公布了該候選藥物Efruxifermin的一項Ⅱb臨床積極數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，28mg和50mg劑量組在短短的24周內(nèi)均達到了主要終點，分別有39％和41％的受試者實現(xiàn)了至少1個階段的纖維化改善，且在第24周時未表現(xiàn)出NASH惡化。目前，Efruxifermin另有一項Ⅱb期臨床試驗正在進行中（NCT05039450）。

02

分子類型

分子類型方面，無論是單藥還是聯(lián)用，均是小分子化合物居多。在單藥治療的情況下，分子類型為小分子化合物的候選藥物數(shù)量為98款，約占單藥總體的65．3％；多肽位居第二 ，有12款，約占單藥總體的8．0％，其中既有已上市藥物，如Tirzepatide、Semaglutide，也有新分子實體如BI 456906、Cotadutide、Efinopegdutide、HM15211、ORMD－0801、DD01、XW003等；核酸類候選藥物則位居第三，有10款，約占單藥總體的6．7％，其中，AMG 609、AZD2693、JNJ－75220795和LY3849891正在進行Ⅰ期試驗，BMS－986263和ION224正在進行Ⅱ期試驗，ALN－HSD則于2022－09剛報告了Ⅰ期臨床的積極數(shù)據(jù)，其Ⅱ期臨床尚未開始。此外，蛋白和抗體類藥物各有9和8款；氨基酸和干細胞療法候選藥物各有2款；益生菌和微生物候選藥物各有1款；另有7款候選藥物的技術(shù)類型未知。

在聯(lián)用的情況下，小分子間聯(lián)用的情況居多，有20款，約占總體的71．4％；其次為小分子與多肽的聯(lián)用，有4款，占總體的14．3％；其它情況還包括：蛋白與多肽聯(lián)用（1）、氨基酸與小分子聯(lián)用（1）、小分子與單抗聯(lián)用（1），另有1款聯(lián)用情況未知。

圖7．單用（左）＆聯(lián)用（右）的分子類型分布情況

03

作用機制

目前，NAFLD／NASH藥物開發(fā)的主要三大作用機制為代謝類、抗炎癥和抗纖維化。其中，無論是單藥治療還是聯(lián)用療法，均是代謝類居多。在單藥治療的情況下，作用機制為代謝類的候選藥物共有96款，約占單用總體的64．0％，具有壓倒性的優(yōu)勢；抗炎癥類候選藥物次之，有15款，約占單用總體的10．0％；抗纖維化類候選藥物，有12款，與抗纖維化類候選藥物差距較小，約占單用總體的8．0％。

在聯(lián)用的情況下，代謝類候選藥物間的聯(lián)用較為常見，有18款，約占聯(lián)用總數(shù)的64．3％；代謝類與抗炎癥類的聯(lián)用次之，為5款，約占聯(lián)用總數(shù)的17．9％；另有抗炎癥與代抗纖維化的聯(lián)用，為1款。

圖8． 單用（左）＆聯(lián)用（右）的作用機制分布情況

從上述數(shù)據(jù)來看，與單藥療法相比，聯(lián)用療法的項目數(shù)量仍較少，且作用機制主要集中于代謝類。然而，由于NAFLD／NASH發(fā)病機制復(fù)雜，加上單藥療法在臨床試驗中的頻頻失�。ㄈ鏑enicriviroc、Elafibranor、Selonsertib、Firsocostat、Cilofexor等），業(yè)內(nèi)認為聯(lián)合療法將是NASH治療的突破方向，且圍繞不同作用機制開展的聯(lián)合療法數(shù)量有望增加。

04

靶點

1）單藥治療靶點分布

在單藥治療的情況下，代謝類作用機制中的熱門靶點為FXR，多達14款；其余代謝類熱門靶點包括PPAR、FGF21、GLP－1R／GCGR和THR－β，各有9、7、6和5款。在抗炎癥作用機制中，SSAO是最受關(guān)注的靶點，共有3款；ASK1次之，有2款；其余靶點包括CYP2E1、CD3、TLR4、CCR2／5、A3AR和CCR5等，均為1款。在抗纖維化作用機制中，其靶點分布情況和抗炎癥類相似，其中，以Caspase為靶點的有2款，其余靶點包括親環(huán)素、LOXL－2、Caspase、Galectin－3、HSP47等，均為1款。

圖9．單用情況中代謝類（左）、抗炎癥類（中）和抗纖維化類（右）靶點分布情況

以上述代謝類的熱門靶點為例（共涉及41款候選藥物），布局企業(yè)如下，且各有特點。其中，Big Pharma在FGF21、GLP－1R／GCGR等靶點上布局較多，均有4款，分別占各自靶點總數(shù)的57．1％和66．7％。其中，布局FGF21的Big Pharma有BMS（2）、Roche（1）和Novo Nordisk（1）；布局GLP－1R／GCGR的Big Pharma有AstraZeneca（1）、Sanofi（1）、Boehringer Ingelheim（1）和MSD（1）。

Biotech多布局在THR－β、FXR和PPAR上，分別占各自靶點總數(shù)的100％、57．1％和55．6％。其中，THR－β僅有Biotech布局，布局企業(yè)包括Synta Pharma（1）、Terns（1）、Viking（1）、Aligos Therapeutics（1）和歌禮制藥（1）；布局FXR的Biotech企業(yè)有Enanta Pharma（2）、Metacrine（2）、Enyo Pharma（1）、Phenex Pharma（1）、Terns（1）和雅創(chuàng)醫(yī)藥（1）；布局PPAR的Biotech企業(yè)有Genfit（1）、Inventive Pharma（1）、Poxel（1）和微芯生物（1）。

表3．單藥治療中代謝類熱門靶點的企業(yè)布局情況

2）聯(lián)合療法靶點分布

聯(lián)合療法關(guān)注的作用機制主要為代謝類，包括代謝類間的聯(lián)用、代謝類和其它作用機制間的聯(lián)用，靶點則主要包括FXR、ACC、PPAR、GLP－1R、SGLT－2和ASK1之間，或與其它靶點藥物的聯(lián)用。其中，與FXR靶點聯(lián)用的療法共有12款；與ACC靶點聯(lián)用的療法共有9款；與PPAR靶點聯(lián)用的療法共有6款；與GLP－1R靶點聯(lián)用的療法共有4款；與SGLT－2、ASK1靶點聯(lián)用的療法各有4款。

表4．單藥治療中代謝類熱門靶點的企業(yè)布局情況

05

企業(yè)布局

目前，Gilead開展的在研項目最多，達18個；其次為Novartis，有9個；Pfizer緊隨其后，有7個；Novo Nordisk、Astra Zeneca和Boehringer Ingelheim各有6個在研項目；BMS和Terns各有5和4個在研項目。此外，擁有3個在研項目的企業(yè)分別為Eli Lilly、Metacrine、MSD和Roche等；擁有2個在研項目的企業(yè)分別為AbbVie、Dr．Falk Pharma、Inventiva Pharma、Inois Pharma、Kowa等；其余企業(yè)各有1個在研項目。此外，中國的企業(yè)主要有東陽光藥（2）、四環(huán)醫(yī)藥（2）、眾生藥業(yè)（2）、歌禮制藥（1）、君圣泰生物（1）、雅創(chuàng)生物（1）和浙江醫(yī)藥（1）。

其中，Gilead和Novo Nordisk合作開展了3個在研項目，涉及Gilead的Cilofexor、Firsocostat、以及Cilofexor＋Firsocostat的組合分別與Novo Nordisk的Semaglutide聯(lián)合使用。需要注意的是，Cilofexor、Firsocostat在其單藥試驗中均以失敗告終，目前已停止單藥開發(fā)。此外，Novo Nordisk單獨開展了2個關(guān)于Semaglutide的在研項目，分別用于評估Semaglutide的單藥治療，與NN9499＋Semaglutide的聯(lián)用治療。其中，NN9499是Novo Nordisk在研的一款FGF21類似物（蛋白）。

Novartis的在研項目數(shù)量位居第二，有9個。其中，有3個研究項目處于試驗終止／撤回狀態(tài)，包括LMB763和LYS006的單藥治療和LYS006＋Tropifexor （LJN452）的聯(lián)用治療；有4個研究項目已完成其所屬階段的試驗，包括Licogliflozin（LIK066）、Pradigastat（LCQ908）、Secukinumab的單藥治療和Tropifexor （LJN452）＋Cenicriviroc （CVC）的聯(lián)用治療；另有2個研究項目在進行中，分別為Tropifexor （LJN452）的單藥治療和Tropifexor＋Licogliflozin的聯(lián)用治療。其中，這些候選藥物中除Secukinumab為抗體，其余均為小分子化合物。

圖10．部分企業(yè)在研項目分布情況（單用＆聯(lián)用）

總結(jié)

NAFLD／NASH的發(fā)病作用機制復(fù)雜，與多種并發(fā)癥具有密切聯(lián)系，因此，相關(guān)治療藥物研發(fā)進展緩慢，僅有一款上市藥物上市，但后者的副作用較為明顯。NAFLD／NASH患病率的逐步提高催生了巨大的市場空間，許多企業(yè)正在加速布局這一領(lǐng)域。

據(jù)肽研社統(tǒng)計，全球在研進展方面，共有150個候選藥物被開發(fā)用于單藥治療NAFLD／NASH，另有29個聯(lián)合療法，作用機制以代謝類為主。目前，能成功進入后期臨床階段的候選藥物數(shù)量仍然較少，開發(fā)難度較大。

引用資料

［1］ ClinicalTrial．gov

［2］ YOUNOSSI． 2015． Global Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease—Meta［1］Analytic Assessment of Prevalence， Incidence， and Outcomes．

［3］ 弗若斯特沙利文． 2021． NAFLD／NASH臨床需求尚待滿足．

END

       原文標題 : 盤點 | NAFLD/NASH全球在研藥物進展