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疫情之下，mRNA疫苗成為全球最大的醫(yī)藥品類。整個(gè)2021年，輝瑞的BNT162b2疫苗和Moderna的mRNA－1273疫苗分別創(chuàng)下404億美元和176．75億美元的營(yíng)收，成為全球銷售額第一和第三的藥物。

在mRNA疫苗的耀眼光輝背后，卻鮮有人知曉這項(xiàng)技術(shù)的發(fā)端與進(jìn)程。

早在1961年，人類就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了mRNA，但受限于mRNA本身的脆弱性，因此其在很長(zhǎng)一段時(shí)間中都被業(yè)界視為是一種“邊緣技術(shù)”。不僅布局mRNA技術(shù)的企業(yè)寥寥，甚至大學(xué)中博士研究員都難以拿到項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)。

如果沒有新冠疫情的催化，那么mRNA無(wú)疑仍將是醫(yī)學(xué)界的“邊緣地帶”。

mRNA技術(shù)究竟是如何一步步從“邊緣”走向“主流”的？這一切還要從25年的一位年青女科學(xué)家說(shuō)起。

01“破壁者”往事

1985年1月17日，剛過(guò)完自己30歲生日的匈牙利生物研究員卡塔琳·卡里科接到噩耗：她因遲遲沒有研究成果而被匈牙利科學(xué)院生物研究中心解雇了。癡情于mRNA的她原本想在歐洲找到一份繼續(xù)研究的工作，但遭遇的卻是一次又一次的挫敗。最終，卡塔琳在遙遠(yuǎn)的美國(guó)費(fèi)城天普大學(xué)找到了一份工作。她賣掉了匈牙利的汽車，帶著1000美元的全部身家飛往美國(guó)。

就當(dāng)她以為一切都開始向好發(fā)展的時(shí)候，卻又一次被殘酷的現(xiàn)實(shí)打臉，來(lái)到美國(guó)的前四年時(shí)間中，卡塔琳被迫換了三份工作，當(dāng)時(shí)mRNA技術(shù)鮮有需求，更沒有人愿意為它付費(fèi)。

轉(zhuǎn)折點(diǎn)出現(xiàn)在1989年，卡塔琳成為賓夕法尼亞大學(xué)的助理教授，她才真正找到了一份能夠穩(wěn)定研究mRNA項(xiàng)目的工作。但在此后多年，她仍然因?yàn)槿狈�資金而沒有獲得任何進(jìn)展，直至1997年加入同樣堅(jiān)信mRNA技術(shù)的免疫學(xué)家德魯·韋斯曼的團(tuán)隊(duì)。

當(dāng)時(shí)之所以沒有人愿意投資mRNA項(xiàng)目，是因?yàn)閱捂渕RNA具有超強(qiáng)的免疫原性，很容易激活人體免疫系統(tǒng)，造成嚴(yán)重的炎癥。這就意味著，如果無(wú)法解決mRNA的免疫原性，那么它不僅無(wú)法成藥，甚至還是一劑“毒藥”。

mRNA猶如一匹烈馬，擁有超強(qiáng)治療潛力的同時(shí)，其也因?yàn)椤靶愿瘛碧�烈而讓投資者望而生畏。就在幾乎所有人都認(rèn)為mRNA是“死路一條”的情況下，卡塔琳依然堅(jiān)持自己的判斷，并將這份執(zhí)著貫徹到mRNA結(jié)構(gòu)的研究中。

為了找到規(guī)避人體“免疫系統(tǒng)”的方式，卡塔琳測(cè)試了各種來(lái)源不同的RNA，終于在研究轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA）的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)tRNA并不會(huì)引起免疫系統(tǒng)的異常。進(jìn)一步抽絲剝繭，卡塔琳發(fā)現(xiàn)tRNA的最大特點(diǎn)在于擁有大量的修飾核苷——假尿嘧啶核苷。

接下來(lái)，卡塔琳開始嘗試將假尿嘧啶核苷引入mRNA，最終成功降低了免疫原性。

圖：經(jīng)過(guò)核苷酸類似物的設(shè)計(jì) mRNA 穩(wěn)定性提高，來(lái)源：西南證券

這項(xiàng)驚人的發(fā)現(xiàn)在2005年被發(fā)表在《免疫》雜志上，通過(guò)將尿苷替換成假尿苷，不僅能夠有效降低免疫原性，而且還能增強(qiáng)mRNA的翻譯效率。從1980年卡塔琳正式研究mRNA算起，經(jīng)歷25年的堅(jiān)持后，她終于解決mRNA的免疫原性，使得mRNA這匹“烈馬”被人類所馴服。這也被視為mRNA真正成藥性的開端。

02第二重關(guān)：如何送入人體

雖然卡塔琳的研究讓人體不再像以前那樣排斥mRNA，但mRNA想要真正的成為一款藥物，依然有諸多難題有待解決——如何將其成功的遞送到人體就是擋在mRNA技術(shù)前的第二座大山。人類的DNA想要轉(zhuǎn)化成蛋白質(zhì)，必須通過(guò)mRNA進(jìn)行翻譯，理論上所有蛋白質(zhì)都可以通過(guò)編輯mRNA來(lái)獲得。基于這樣的特性，mRNA有望在預(yù)防性疫苗、腫瘤免疫治療、蛋白質(zhì)替代療法以及再生治療等疑難領(lǐng)域發(fā)揮作用。它的成藥原理很簡(jiǎn)單，就是利用mRNA能夠翻譯蛋白質(zhì)的特性，定向翻譯出所設(shè)計(jì)的抗原蛋白，或直接作用，或激發(fā)人體自身免疫系統(tǒng)，以此來(lái)治療疾病。

圖：mRNA 藥物治療原理，來(lái)源：民生證券

mRNA由單鏈構(gòu)成，很容易在人體內(nèi)發(fā)生降解；同時(shí)，mRNA想要實(shí)現(xiàn)翻譯功能必須進(jìn)入到細(xì)胞膜內(nèi)，但由于mRNA和細(xì)胞膜均帶負(fù)電荷，會(huì)產(chǎn)生排斥反應(yīng)，導(dǎo)致mRNA難以進(jìn)入。受這些因素阻礙，即使mRNA不會(huì)引起免疫反應(yīng)，但仍難以起到安全穩(wěn)定的治療目的。為了促進(jìn)細(xì)胞對(duì)mRNA的攝取，業(yè)界開始嘗試?yán)�用遞送系統(tǒng)來(lái)輔助。早期的遞送系統(tǒng)多為精蛋白和陽(yáng)離子脂質(zhì)DOTAP，但這些聚合物大多效果平平，能夠成功作用于動(dòng)物研究的聚合物數(shù)量有限。

直至2015年，韋斯曼團(tuán)隊(duì)中的一名叫作諾伯特·帕迪的研究員發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)納米顆粒（LNP）有很大的臨床潛力，通過(guò)構(gòu)建mRNA－LNP復(fù)合物的方式，可以有效的幫助mRNA進(jìn)入細(xì)胞。在被用于遞送mRNA之前，LNP已經(jīng)被應(yīng)用于遞送小分子藥物和很分子量更小的小干擾RNA（siRNA）。由于LNP的概念過(guò)于抽象，我們可以簡(jiǎn)單的將其理解為一輛運(yùn)送mRNA的卡車，不僅可以避免mRNA被酶和免疫系統(tǒng)清除，同時(shí)由于LNP具有親脂性，可以在細(xì)胞膜內(nèi)融合，可以在細(xì)胞膜內(nèi)釋放mRNA用于后續(xù)的蛋白翻譯過(guò)程。

從結(jié)構(gòu)看，LNP主要由 4 種物質(zhì)組成：陽(yáng)離子離脂質(zhì)，中性輔助脂質(zhì)，膽固醇，聚乙二醇（PEG）化脂質(zhì)。陽(yáng)離子脂質(zhì)負(fù)責(zé)與負(fù)電的mRNA結(jié)合，中性輔助脂質(zhì)能夠在內(nèi)吞時(shí)加快mRNA釋放，膽固醇可以穩(wěn)定LNP的結(jié)構(gòu)，PEG則可以防止LNP的聚集。

圖：LNP遞送載體結(jié)構(gòu)，來(lái)源：海通國(guó)際

正是基于LNP遞送系統(tǒng)的成功，才使得科學(xué)家看到了mRNA成藥的可能性。目前上市的mRNA疫苗產(chǎn)品，都使用LNP作為遞送系統(tǒng)。在解決了mRNA的免疫原性與遞送問(wèn)題后，mRNA真正的開始進(jìn)入到成藥階段。

03中國(guó)企業(yè)為何舉步維艱？

與傳統(tǒng)醫(yī)藥技術(shù)相比，mRNA應(yīng)用領(lǐng)域廣泛，研發(fā)更加高效，生產(chǎn)周期也更短。這些優(yōu)勢(shì)讓mRNA有望成為顛覆醫(yī)藥格局的下一代技術(shù)。尤其是在突如其來(lái)的疫情之下，mRNA的這種高效率優(yōu)勢(shì)被發(fā)揮的淋漓盡致。在所有的新冠疫苗中，mRNA是進(jìn)展最快的路線，平均研發(fā)周期為0．8－1．5年，工藝生產(chǎn)建造周期為2－4年，遙遙領(lǐng)先于傳統(tǒng)技術(shù)路線。正是由于mRNA技術(shù)能夠快速響應(yīng)，它才一舉從“邊緣技術(shù)”蛻變?yōu)椤昂诵募夹g(shù)”。

圖：mRNA具備傳統(tǒng)技術(shù)不可替代的優(yōu)勢(shì)，來(lái)源：海通國(guó)際

目前，新冠疫苗是mRNA的唯一場(chǎng)景，且隨著疫苗滲透率的持續(xù)提升，人們對(duì)于新冠疫苗的需求也在不斷降低。毫無(wú)疑問(wèn)，下一場(chǎng)mRNA藥物的爭(zhēng)奪戰(zhàn)已經(jīng)展開，那就是誰(shuí)能找到除新冠疫苗之外的第二市場(chǎng)。總的來(lái)看，腫瘤依然是mRNA企業(yè)的主攻方向，所有正在進(jìn)行的mRNA臨床試驗(yàn)中，有75％的臨床是針對(duì)腫瘤適應(yīng)癥，HIV病毒、流感、寨卡病毒等傳染病則是另一個(gè)重點(diǎn)研究方向。

圖：mRNA臨床試驗(yàn)全景圖，來(lái)源：海通國(guó)際

但很可惜的是，除得到“特別照顧”的新冠疫苗外，尚沒有mRNA藥物成功進(jìn)入到臨床三期，甚至有18％的臨床試驗(yàn)因副作用而被終止。平心而論，現(xiàn)階段人類對(duì)于mRNA的了解還并不深入，雖然解決了遞送問(wèn)題，但如何設(shè)計(jì)mRNA的核苷酸序列依然是一個(gè)難點(diǎn)，需要經(jīng)過(guò)大量的迭代試驗(yàn)。

mRNA技術(shù)火熱背后，我們很少能夠發(fā)現(xiàn)中國(guó)企業(yè)的身影，為何國(guó)內(nèi)企業(yè)沒有布局這項(xiàng)頗具前景的技術(shù)呢？

核心原因就在專利之上。正如前文所述，mRNA之所以能夠成藥，是建立在解決免疫原性和遞送系統(tǒng)兩大核心問(wèn)題之上。然而，科學(xué)家在核心領(lǐng)域取得突破后，同樣的也獲得了該領(lǐng)域的核心專利權(quán)。例如卡塔琳?qǐng)F(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了“假尿苷替換”技術(shù)后，他們就很快申請(qǐng)了專利，隨后他們所在的賓夕法尼亞大學(xué)又將專利授權(quán)給Cellscript公司，而Cellscript公司則將專利授權(quán)給了Moderna 和 BioNTech。

圖：mRNA 分子修飾的關(guān)鍵專利授權(quán)情況，來(lái)源：國(guó)金證券

二者的新冠疫苗中都使用了這項(xiàng)技術(shù)，而另一mRNA巨頭CureVac則使用了未經(jīng)修飾的尿苷，最后的結(jié)果就是CureVac免疫原性較高，無(wú)法使用大劑量，導(dǎo)致最終效果很差。同樣的，LNP遞送系統(tǒng)則是另一關(guān)鍵專利。美國(guó)公司Arbutus是LNP領(lǐng)域龍頭，其在陽(yáng)離子脂質(zhì)及 PEG 脂質(zhì)方面的專利覆蓋廣泛，三大mRNA公司Moderna、BioNTech和CureVac都曾選擇與Arbutus合作獲得LNP的授權(quán)。不過(guò)，雖然LNP遞送系統(tǒng)存在一定的專利壁壘，但卻并非無(wú)可逾越，Moderna就曾因?qū)＠�糾紛與Arbutus鬧翻，最終Moderna選擇自研遞送系統(tǒng)，而且上市的新冠疫苗 mRNA－1273正是采用自研的遞送系統(tǒng)。

對(duì)于中國(guó)企業(yè)而言，之所以在mRNA領(lǐng)域進(jìn)度慢于海外公司，其核心原因就在于專利限制。如果沒有取得相關(guān)公司的授權(quán)，那么我們就只能通過(guò)自研的方式，想辦法繞開專利的限制，這一定程度上減慢了我們技術(shù)發(fā)展的步伐。

現(xiàn)階段，我國(guó)mRNA研發(fā)進(jìn)度靠前的公司，大多是在相關(guān)專利領(lǐng)域進(jìn)行深度布局的初創(chuàng)公司，如艾博生物、斯微生物等。而傳統(tǒng)藥企往往是通過(guò)與具備技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)力初創(chuàng)企業(yè)合作的方式進(jìn)行布局，如沃森生物的mRNA新冠疫苗就是與艾博生物合作研發(fā)的。這種合作方式固然能夠快速入局mRNA市場(chǎng)，但同時(shí)這種合作方式過(guò)于松散，彼此之間的合作也并不穩(wěn)固。

沃森生物除與艾博生物合作外，還與藍(lán)鵲生物有所合作，而艾博生物在成為2021年全球生物制藥公司融資王后，顯然也并不愿意長(zhǎng)期擔(dān)當(dāng)沃森生物的影子。作為一種較為新穎的平臺(tái)技術(shù)，mRNA依然需要長(zhǎng)期迭代，雖然目前我國(guó)企業(yè)在這一領(lǐng)域腳步并不快，但他們已經(jīng)具備了專利預(yù)警和避開專利壁壘的意識(shí)，相信經(jīng)過(guò)持續(xù)迭代，我國(guó)企業(yè)會(huì)在mRNA領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)中越來(lái)越好。

對(duì)此，我們應(yīng)該多一些信心：盡管我們依然與國(guó)際巨頭有不小的差距，好似“身處邊緣”，但復(fù)盤人類歷史，從“邊緣”走向“中心”并不是個(gè)例，而是十分常見的一般規(guī)律。任何新技術(shù)和新勢(shì)力的崛起，多數(shù)都誕生于“邊緣”，雖然“邊緣”不被關(guān)注，但卻具有驚人的爆發(fā)力，只有對(duì)“邊緣”懷有包容和忍耐之心，持續(xù)精進(jìn)鉆研，才能走向“主流”。正如mRNA經(jīng)歷的那樣，“邊緣技術(shù)”的成功，需要的是持續(xù)的努力和一點(diǎn)點(diǎn)東風(fēng)。

       原文標(biāo)題 : mRNA簡(jiǎn)史：25年，從邊緣革命到舞臺(tái)中心