人類大腦熱圖上的紅色和橙色區(qū)域顯示了APOE基因最活躍的地方（上面兩張大腦圖像）和tau蛋白纏結(jié)最集中的地方（下面兩張大腦圖像）

記憶力喪失通常是阿爾茨海默病的第一個癥狀，隨后是思維混亂和思考困難。這些癥狀反映了腦組織損傷惡化的典型模式。有毒的蛋白質(zhì)簇首先集中在大腦的顳葉（記憶區(qū)域），然后擴散到大腦中對思考和計劃很重要的部分。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院

11月16日消息

圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Washington University School of Medicine，WUSM）的研究人員進行的一項研究揭示了為什么大腦的某些部位特別容易受到阿爾茨海默病的損害。這要歸結(jié)于 APOE 基因，它是阿爾茨海默病最大的遺傳風(fēng)險因素。他們發(fā)現(xiàn)，大腦中  APOE 最活躍的部分是受損傷最嚴重的區(qū)域。

這些發(fā)現(xiàn)近日發(fā)表《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）雜志上，幫助解釋了為什么阿爾茨海默病的癥狀有時不同，并強調(diào)了阿爾茨海默病一個未被研究的方面，表明尚未發(fā)現(xiàn)的生物機制可能在該疾病中發(fā)揮重要作用。

研究于2022年11月16日發(fā)表在《Science Translational Medicine》（最新影響因子：19．319）雜志上

資深作者 Brian A． Gordon 博士說：“有一些罕見的非典型阿爾茨海默病，患者首先出現(xiàn)語言或視力問題，而不是記憶問題。” Brian A． Gordon 博士是醫(yī)學(xué)院Mallinckrodt 放射學(xué)研究所的放射學(xué)助理教授�！爱�(dāng)你掃描他們的大腦時，你會看到語言或視覺區(qū)域受損，而記憶區(qū)域受損較少�；加蟹堑湫桶�爾茨海默病的人經(jīng)常被排除在研究之外，因為研究一個所有人都有相同癥狀的群體更容易。但這種異質(zhì)性告訴我們，關(guān)于阿爾茨海默病是如何以及為什么會以這種方式發(fā)展的，還有一些事情我們?nèi)匀徊涣私?/strong>。大腦的某些區(qū)域受損而其他區(qū)域沒有受損是有原因的，我們還不知道原因。我們發(fā)現(xiàn)的每一個關(guān)于這種疾病的謎團都使我們更接近我們需要解決的問題�！�

阿爾茨海默病始于一種叫做 β－淀粉樣蛋白的大腦蛋白質(zhì)。在人們出現(xiàn)神經(jīng)問題的最初癥狀 20 年或更早之前，這種蛋白質(zhì)就開始形成斑塊。經(jīng)過多年的淀粉樣蛋白積累，tau 蛋白（另一種大腦蛋白質(zhì)）開始形成纏結(jié)。不久之后，受影響區(qū)域的組織開始萎縮和死亡，認知能力開始下降。

為了了解為什么阿爾茨海默病的腦損傷會發(fā)生在那些地方，Gordon 和他的同事（包括第一作者、Gordon 實驗室的技術(shù)人員 Aylin Dincer）研究了 350 名自愿參加醫(yī)學(xué)院查爾斯F．和喬安妮奈特阿爾茨海默病研究中心（Knight Alzheimer Disease Research Center）記憶和衰老研究的人。參與者接受了腦部掃描，因此研究人員可以測量淀粉樣蛋白斑塊和 tau 蛋白纏結(jié)的數(shù)量和位置，以及不同大腦區(qū)域的體積。

研究人員將志愿者體內(nèi)蛋白質(zhì)團塊和組織損傷的模式與 APOE 和其他與阿爾茨海默病相關(guān)基因的基因表達模式進行了比較，這些基因表達模式在艾倫人腦圖譜（Allen Human Brain Atlas）中得到了描述。艾倫人腦圖譜是艾倫腦科學(xué)研究所（Allen Institute for Brain Sciences）編制的一份詳細的人腦基因表達圖譜。

心理學(xué)和腦科學(xué)助理教授 Gordon 說：“ APOE 高表達的地方和  tau 蛋白纏結(jié)和組織損傷的地方非常相似。而且不僅僅是 APOE，比如說，如果你觀察與阿爾茨海默病相關(guān)的前 20 個基因，它們都在顳葉中以類似的模式表達。這些區(qū)域有一些本質(zhì)上的不同，使它們容易受到阿爾茨海默病腦損傷的影響，這種差異可能是與生俱來的，并受一個人的基因影響。”

每個人都攜帶某種 APOE 基因，但攜帶兩個 APOE4  變體的人患阿爾茨海默病的可能性是一般人的 12 倍，而且患病的年齡更小。阿爾茨海默病的研究人員早就知道 APOE4 會增加人們大腦中 β－淀粉樣蛋白的積累。David Holtzman，醫(yī)學(xué)博士，Barbara Burton 和 Reuben M． morris III 神經(jīng)病學(xué)特約教授和他的同事研究了出現(xiàn) tau 蛋白纏結(jié)但沒有淀粉樣斑塊的小鼠，他們發(fā)現(xiàn) APOE4  也會增加 tau 蛋白造成的損傷，即使沒有淀粉樣蛋白存在。

為了評估 APOE 的高危變異對人們與 tau 相關(guān)的腦損傷的影響，研究人員將每個參與者劃分為攜帶或不攜帶高危變異，并分析他們大腦中的蛋白質(zhì)簇和萎縮。

“APOE4 攜帶者更有可能開始積累淀粉樣蛋白，這使他們走上了患阿爾茨海默病的道路，” Gordon 說，“然后，同樣數(shù)量的淀粉樣蛋白會產(chǎn)生更多的 tau 蛋白纏結(jié)，從而導(dǎo)致更多的萎縮。這是對大腦的雙重打擊�！�

在未來的工作中，Gordon 和他的同事計劃探索基因表達模式與非典型阿爾茨海默病患者 tau 蛋白損傷模式之間的關(guān)系。

“當(dāng)我們看到有人出現(xiàn)視力問題時，是否有一種特定的基因特征與大腦中受損的區(qū)域相對應(yīng)？” Gordon 問道，“我們想知道為什么有些人的模式發(fā)生了改變，這對阿爾茨海默病的發(fā)展意味著什么，以及該如何治療�！�

創(chuàng)立于1891年的華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院

參考文獻

Source：Washington University School of Medicine

Study yields clues to why Alzheimer’s disease damages certain parts of the brain

Reference：

Aylin Dincer， Charles D． Chen， Nicole S． McKay， Lauren N． Koenig， Austin McCullough， Shaney Flores， Sarah J． Keefe， Stephanie A． Schultz， Rebecca L． Feldman， Nelly Joseph－Mathurin， Russ C． Hornbeck， Carlos Cruchaga， Suzanne E． Schindler， David M． Holtzman， John C． Morris， Anne M． Fagan， Tammie L．S． Benzinger， Brian A． Gordon． APOE ε4 genotype， amyloid－β， and sex interact to predict tau in regions of high APOE mRNA expression． Science Translational Medicine， 2022； 14 （671） DOI： 10．1126／scitranslmed．a(chǎn)bl7646

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       原文標題 : 研究提供了阿爾茨海默病為何會損害大腦某些部位的線索