前言

前列腺癌是男性第二大常見的癌癥，是男性癌癥死亡的第三大常見原因，2018年WHO統(tǒng)計新增病例約130萬，大約20％的患者出現(xiàn)轉移。對去勢敏感和去勢抵抗的前列腺癌患者的治療現(xiàn)在包括多種類型的化療（docetaxel， cabazitaxel）和新型激素制劑（abiraterone，enzalutamide， apalutamide， darolutamide），所有這些都能提高患者的生存率和生活質量。然而，接受標準治療的患者的生存率仍然很低。

前列腺特異性膜抗原（PSMA）是一種非分泌性膜酶，具有羧肽酶和葉酸水解酶的活性，具有較大的細胞外結構域。PSMA受體在前列腺癌細胞中具有致癌信號作用，作用于谷氨酸受體并激活Pi3 K和Akt生長途徑。它在90％的轉移性前列腺癌中過表達，而在正常組織中生理表達水平較低（前列腺、小腸、唾液腺和淚腺以及腎臟）。

在過去的十年中，已經創(chuàng)建了許多針對該蛋白的療法，許多臨床研究已經積極證明了靶向PSMA放射性配基治療（PRLT）的耐受性和有效性。目前，針對放射性藥物靶向性的改進以及與其他腫瘤藥物的聯(lián)合正在研究中，以進一步提高其治療效果。這些令人鼓舞的結果導致了以PSMA為靶點的其他療法的發(fā)展，如PSMA CAR－T細胞治療、PSMA靶向ADC和PSMA靶向雙特異性T細胞導向療法。

PSMA的生物學功能

PSMA蛋白也稱為谷氨酸羧基肽酶II和葉酸水解酶1，它是一種跨膜糖蛋白酶，存在于細胞表面。PSMA蛋白分為三部分，即胞內區(qū)、跨膜區(qū)和胞外區(qū)，胞外區(qū)占PSMA蛋白的95％，是小分子和抗體作用的主要位點。

PSMA糖基化是酶活性所必需的，并以二聚體和單體形式存在于頂端細胞表面。其很短的具有19個氨基酸的胞內結構域含有一個MXXXL基序，該基序通過與網格蛋白適配器蛋白2復合物相互作用介導內化。胞內結構域與絲蛋白A結合，作為更大的大分子復合物的一部分，包括整合素β1、p130 Crk相關底物、c－SRC和表皮生長因子受體并最終激活蛋白激酶B（AKT）通路和MAPK通路促進增殖和存活。

此外，PSMA的官方基因名為葉酸水解酶1（FOLH1），反映其在葉酸攝取中的主要作用。細胞內葉酸濃度被認為是一把雙刃劍，低水平與染色體損傷易感性增加有關，而高水平則增加腫瘤生長。由于PSMA可能內化其配體，因此它可能參與前列腺組織中葉酸的攝取。事實上，研究發(fā)現(xiàn)，表達PSMA的細胞對葉酸的攝取增加了2倍，這表明PSMA可能與葉酸轉運有關。

PSMA在前列腺癌以外的一些腫瘤的新生血管系統(tǒng)中也有表達。與野生型動物相比，PSMA基因敲除動物的血管生長顯著減弱，同樣，PSMA抑制劑2－磷酰甲基戊二酸可以阻止新生血管的形成。對不同細胞外基質蛋白的檢測表明，PSMA對血管的侵襲是由層粘連蛋白介導的。

PSMA的放射配基治療（PRLT）

放射配基或放射性核素治療包括緊密耦合的診斷和治療程序。第一步涉及使用PSMA正電子發(fā)射斷層掃描（PET）／計算機斷層掃描（CT）進行診斷性掃描，以評估腫瘤PSMA的表達。在生物分布良好的情況下，使用放射性同位素標記的PSMA配體（如177Lu或131I）治療。

利用放射性標記（177Lu或90Y）PSMA mAb J591的1期和2期臨床試驗顯示了有希望的結果，其靶向細胞外結構域，然后通過內吞作用被內化，然而，其具有較高比例的不可逆血液學毒性。此外，使用131I標記的PSMA配體進行的首次臨床試驗結果顯示，在60％接受治療的PC患者中，PSA降低＞50％，且僅具有輕微的血液毒性和良好的效果。下表顯示了目前已經在人類中使用的治療分子。

PSMA靶向ADC

在前列腺癌中，一些ADC目前正在臨床開發(fā)中，其靶點包括PSMA、STEAP－1、TROP2、CD46和B7－H3。PSMA靶向ADC的早期研究結果顯示出一定的活性。

MLN2704包含與有效載荷maytansinoid－1連接的人源化J591抗體。在一項對62名采用不同治療方案的患者的研究中，5名患者（8％）出現(xiàn)PSA50反應。觀察到包括周圍神經病變在內的不良事件，10％為3級或以上。

Petrylak等人報告了另外一種PSMA ADC的II期研究結果，這種PMSA靶向ADC是與單甲基auristatin E（MMAE）偶聯(lián)的完全人源化IgG1單克隆抗體。在119名接受abiraterone或enzalutamide治療后進展的患者中，14％的患者出現(xiàn)PSA50反應。不良反應包括粒細胞減少（32％），以及3級神經病變（8％）等，最終導致31％的患者停止治療。

MEDI3726是一種使用吡咯苯二氮卓二聚體（PBD）有效載荷的PSMA靶向ADC。在報告的33名患者中，在不同劑量水平的治療下，有3名（9％）患者出現(xiàn)PSA50反應。然而，包括毛細血管滲漏綜合征和皮膚毒性在內的不良事件導致39％的患者停止治療。

基于這三項研究，以PSMA為靶點的ADC在CRPC中確實具有一定的活性，然而，與治療相關的不良事件限制了其治療的能力。

PSMA CAR－T細胞治療

在前列腺癌中，一些CAR－T細胞研究目前正在進行中，其中許多靶向PSMA。

Junghans等人報告了PSMA靶向CAR－T細胞的I期試驗結果。在這項研究中，五名患者接受了預處理化療，隨后接受PSMA靶向的CAR－T細胞以及持續(xù)輸注低劑量IL－2。所有患者均證實CAR－T細胞植入，其中兩名患者達到PSA50反應，在所有患者中均未觀察到CRS。

Slovin等人介紹了7名患者在條件化療后接受PSMA靶向CAR－T細胞治療的結果，其中CAR－T細胞在血液中持續(xù)存在長達兩周，一名患者病情穩(wěn)定＞16月。

PSMA靶向雙抗

與其他靶向免疫治療方法一樣，PSMA是前列腺癌雙特異性T細胞導向療法的一個極具吸引力的靶點。

Pasotuxizumab／BAY2010112／AMG 212

臨床研究中最領先的PSMAxCD3雙抗是Bayer和Amgen開發(fā)的Pasotuxizumab／BAY 2010112／AMG 212。該分子與Blinatumomab相似，以BiTE形式構建。這種結構形式使Pasotuxizumab與Blinatumomab有相同的缺點：半衰期短，這是因為這種結構不含F(xiàn)c部分，不能結合到能夠延長半衰期的FcRn受體。因此，需要繁瑣的連續(xù)輸注，而且成本較高。

在一項I期臨床研究中，Pasotuxizumab在轉移性CRPC患者中劑量遞增，以評估最大耐受劑量（MTD），但由于試驗提前終止而未能達到。試驗中分別對31例和16例患者進行皮下注射（SC）和靜脈持續(xù)輸注（IV），3例患者出現(xiàn)CRS。特別相關的是觀察到SC組的所有可評估患者均出現(xiàn)ADA，而IV組未觀察到ADA。SC組和IV組分別有9名和3名患者的PSA降低＞50％，其中包括兩名長期應答者。

AMG－160

AMG160是新一代半衰期延長的BiTE結構，兩個單鏈抗體片段附著于IgG抗體的Fc部分，導致半衰期延長。

在I期臨床研究中，每2周AMG160通過短期靜脈輸注給藥，43例轉移性CRPC患者接受了≥1劑AMG 160的治療，其中41例（95．3％）出現(xiàn)不良反應。然而，未達到最大耐受劑量。總的來說，68．6％的患者在所有劑量組中顯示PSA下降，與Pasotuxizumab類似，34．3％的患者顯示PSA下降超過50％。盡管臨床看到了一些效果，但這種結構的免疫原性似乎是一個問題：在評估出現(xiàn)ADA的30名患者中，有6名（20．0％）患者的ADA水平已發(fā)展到影響藥物暴露水平，盡管是靜脈注射。AMG 160與pembrolizumab聯(lián)用的研究目前正在進行。

APVO414／MOR209／ES414

APVO414／MOR209／ES414是一種所謂的ADAPTIR形式的PSMAxCD3雙抗，由正常IgG抗體中的Fc部分和兩個單鏈抗體片段組成。與HLE－BiTE的格式相似，F(xiàn)c部分延長了半衰期。

然而，盡管有很好的臨床前結果，但由于該結構具有很高的免疫原性，臨床試驗被迫中止了。這在一定程度上與HIE－BiTE的研究結果一致，接受每周一次APVO414靜脈輸注的12例轉移性CRPC患者中有7例發(fā)生ADAs，在改用持續(xù)輸注后，仍有50％的患者出現(xiàn)ADAs，盡管水平較低。目前，APVO414的臨床開發(fā)已被擱置，可能是由于免疫原性問題。

HPN424

與前面的結構不同， HPN424不是雙特異性，而是三特異性抗體，即所謂的TriTAC模式，其以單價形式針對CD3和PSMA。除了PSMA和CD3，它還具有與人血清白蛋白（HSA）結合的特異性，可延長血清半衰期，其在食蟹猴的半衰期約為80小時。其中CD3結合域是單鏈抗體片段，而HSA和PSMA是單域抗體。與單鏈抗體相比，單域抗體提供了更高的穩(wěn)定性，但也存在更高免疫原性的潛在缺點。

目前，HPN424在一項I期研究中進行評估，以確定在晚期CRPC患者中的MTD。截至2020年5月，44名轉移性CRPC患者每周接受一次治療，臨床療效的跡象觀察到包括許多患者的PSA降低，有8名患者超過24周。HPN424的半衰期約為24．9小時，在大約7％的患者中觀察到ADA。

JNJ－63898081

JNJ－63898081是一種所謂的duobody形式，是基于IgG4的Fab－arm交換的特性進行雙特異性抗體開發(fā)平臺。JNJ－63898081目前正在轉移性CRPC患者的一期研究中進行評估，尚未報告結果。

CC－1

這是一種所謂的IgGsc形式，靶向PSMA和CD3，被命名為CC－1。在這種形式下，單鏈抗體片段融合于IgG1抗體Fc部分的羧基端。一方面，由于其修飾的Fc部分與FcRn保持結合，因此具有延長半衰期的優(yōu)勢；另一方面，相比BiTE，它的免疫原性較低。

2019年，CC－1在CRPC患者中的一項開放標簽、多中心劑量遞增和劑量擴增的一期試驗正在有效招募，以評估其在安全性、有效性和免疫原性方面的臨床效果。

小結

PSMA是改善男性前列腺癌患者預后的極好靶點。PRLT在標準治療后進展的前列腺癌患者中顯示出低毒性和高效性，III期試驗的結果顯示總體生存率有所提高，然而，由于大多數(shù)患者傾向于復發(fā)，因此需要探索更好的策略以獲得更深入和更持久的反應。

針對PSMA的非放射性方法也引起了人們的興趣。其中，基于早期試驗的雙特異性T細胞導向療法是最有希望的免疫治療。隨著具有良好性質和組合方法的新結構不斷出現(xiàn)，有望克服目前的局限性，并在未來幾年內使PC患者的治療方面取得突破性進展。

參考文獻：

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4． A Perspective on the EvolvingStory of PSMA Biology， PSMA－Based Imaging， and Endoradiotherapeutic Strategies．J Nucl Med． 2018 Jul； 59（7）： 1007–1013．

       原文標題 : 帶你了解癌癥治療靶點：PSMA