前所未見(jiàn)的創(chuàng)新，可能帶來(lái)巨大價(jià)值，也可能帶來(lái)財(cái)富的毀滅。創(chuàng)新藥研發(fā)，就是這樣一個(gè)領(lǐng)域，每年風(fēng)波不斷。

今日備受期待的明星靶點(diǎn)，明日可能出現(xiàn)意想不到的失利。今年以來(lái)，TIGIT靶點(diǎn)、默沙東“可樂(lè)”組合等明星選手，就相繼意外翻車。

即便是已獲批上市的藥物，也不能保證自己完全上岸，它們可能因?yàn)榘踩�、療效等�?wèn)題被追責(zé)退市。PI3K抑制劑、PARP抑制劑均遭遇了如此窘境。

過(guò)去一年，全球腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域，都有哪些黑天鵝事件？這些令人意想不到的失敗，又波及了誰(shuí)？

／ 01 ／羅氏TIGIT單抗治療NSCLC三期臨床失敗

TIGIT靶點(diǎn)，一度被認(rèn)為是下一個(gè)PD－1。因?yàn)樗�能與PD－1藥物產(chǎn)生協(xié)同效果，發(fā)揮出1＋1＞2的效果。

全球眾多藥企均布局了TIGIT靶點(diǎn)，國(guó)內(nèi)藥企也不例外，包括復(fù)宏漢霖、澤璟制藥、百奧泰、普米斯、百濟(jì)神州、信達(dá)生物、君實(shí)生物、康方生物、天境生物等好手，均在該領(lǐng)域埋下重兵。

就進(jìn)度來(lái)看，進(jìn)展最快的是羅氏，其一舉一動(dòng)堪稱TIGIT靶點(diǎn)風(fēng)向標(biāo)。然而，今年以來(lái)，風(fēng)向標(biāo)羅氏，在TIGIT靶點(diǎn)領(lǐng)域敗戰(zhàn)不斷。

3月份，羅氏表示，TIGIT單抗Tiragolumab與PD－L1聯(lián)用，作為一線療法治療廣泛期小細(xì)胞肺癌失敗。

兩個(gè)月之后，在非小細(xì)胞肺癌的臨床中，羅氏再一次失利。

5月11日，羅氏宣布，TIGIT＋PD－L1聯(lián)合療法治療PD－L1高表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的三期臨床，未達(dá)到主要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期。

雖然該領(lǐng)創(chuàng)，另一主要終點(diǎn)總生存期尚未成熟，羅氏將繼續(xù)SKYSCRAPER－01研究至下一次分析。

但總體而言，TIGIT單抗的前景發(fā)生了變數(shù)。是否繼續(xù)保留TIGIT單抗管線，已成為藥企們考慮的事情。

那么，TIGIT靶點(diǎn)的未來(lái)將會(huì)走向何方呢？

／ 02 ／默沙東“可樂(lè)”組合治療晚期肝癌三期臨床失敗

K藥與侖伐替尼的聯(lián)合療法，被稱為“可樂(lè)”組合。由于在早期臨床中展現(xiàn)出的驚人效果，“可樂(lè)”組合一度備受矚目。

然而，在肝癌領(lǐng)域，“可樂(lè)”組合的表現(xiàn)可謂是高開(kāi)低走。在最終的三期臨床中，這對(duì)王炸組合翻了車。

8月3日，默沙東和衛(wèi)材宣布，“可樂(lè)組合”一線治療晚期不可切除肝細(xì)胞癌患者的III期LEAP－002研究失敗，未達(dá)到總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期的雙重主要終點(diǎn)。

此前，鑒于“可樂(lè)”組合展現(xiàn)出的極強(qiáng)潛力，國(guó)內(nèi)不少藥企選擇跟隨，包括恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物等。

“可樂(lè)”組合的失敗，也為這些跟隨者們的未來(lái)，增添了一絲不確定性。

／ 03 ／三款PARP抑制劑被FDA要求撤回適應(yīng)癥

PARP抑制劑是腫瘤藥物的潛力選手。

作為全球首個(gè)上市的PARP抑制劑，2021年olaparib為阿斯利康帶來(lái)了總計(jì)27．48 億美元的收入。

不過(guò)，最近一段時(shí)間，PARP抑制劑卻陷入安全問(wèn)題疑云。

11月11日，GSK宣布，應(yīng)FDA要求，撤回PARP抑制劑Zejula用于治療二線化療后病情穩(wěn)定的卵巢癌患者的適應(yīng)癥。

這個(gè)決定，是基于一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)結(jié)果。具體而言，與安慰劑相比Zejula在兩輪化療后并不能幫助非BRCA突變患者獲得更長(zhǎng)的生存期。

Zejula并非唯一撤回適應(yīng)癥的PARP抑制劑。

今年以來(lái)，阿斯利康的olaparib、Clovis Oncology的rucaparib，都由于潛在增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，被FDA要求撤銷后線晚期治療卵巢癌適應(yīng)癥的上市批準(zhǔn)。

目前，國(guó)內(nèi)恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利、百濟(jì)神州的帕米帕利等多款PRAP抑制劑均已獲批上市，包括上海迪諾、天士力、人福藥業(yè)等產(chǎn)品均處于在研階段。

有FDA撤銷PARP適應(yīng)癥教訓(xùn)在前，國(guó)內(nèi)藥企在布局時(shí)，也需要針對(duì)其安全性問(wèn)題做出更多的思量。

／ 04 ／FDA拒絕PI3K抑制劑適應(yīng)癥上市申請(qǐng)

在過(guò)去十幾年里，PI3K抑制劑一直是研究熱點(diǎn)，吸引了吉利德、拜耳、諾華等大藥企參與。

早在2014年，吉利德的idelalisib率先上市，成為全球首個(gè)PI3K抑制劑。不過(guò)，令人意想不到的是，在上市數(shù)年后，PI3K迎來(lái)了一場(chǎng)生存危機(jī)。

9月23日，F(xiàn)DA召開(kāi)了一場(chǎng)腫瘤藥物咨詢會(huì)，討論P(yáng)I3K抑制劑Duvelisib治療復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血�。–LL）或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）的新適應(yīng)癥能否獲批。

鑒于在臨床試驗(yàn)中，相比于對(duì)照組Ofatumumab，Duvelisib完全沒(méi)有OS優(yōu)勢(shì)，F(xiàn)DA專家以8：4票數(shù)反對(duì)Duvelisib的這個(gè)適應(yīng)癥，這基本也意味著該藥被判死刑。

事實(shí)上，早在今年4月，F(xiàn)DA就召開(kāi)過(guò)一次腫瘤藥物專家咨詢委員。根據(jù)FDA的簡(jiǎn)報(bào)，在六項(xiàng)PI3K抑制劑在惰性NHL或CLL中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，在PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）有優(yōu)勢(shì)或潛在優(yōu)勢(shì)的背景下，總?存期卻是下降的。

基于此，專家們決定PI3K抑制劑的批準(zhǔn)需要基于隨機(jī)數(shù)據(jù)，而不是單臂臨床試驗(yàn)。

國(guó)內(nèi)方面，PI3K抑制劑也吸引了瓔黎藥業(yè)、和記黃埔、正大天晴、圣和藥業(yè)、揚(yáng)子江藥業(yè)等藥企參與研發(fā)，其中瓔黎藥業(yè)的PI3K抑制劑已經(jīng)獲批上市。

如今，隨著PI3K抑制劑安全問(wèn)題浮現(xiàn)水面，國(guó)內(nèi)布局PI3K抑制劑的選手，未來(lái)或許可能也會(huì)迎來(lái)相似的挑戰(zhàn)。

／ 05 ／PROTAC先驅(qū)二期臨床數(shù)據(jù)不及預(yù)期

PROTAC是最近炙手可熱的新技術(shù)，吸引了眾多藥企布局。

國(guó)外的百時(shí)美施貴寶、羅氏、輝瑞、Kymera 、C4 等藥企，國(guó)內(nèi)恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、海思科、開(kāi)拓藥業(yè)等超20家藥企，均在布局PROTAC技術(shù)。

不過(guò)，新興技術(shù)的發(fā)展往往是曲折的，PROTAC也不例外。

11月23日，PROTAC技術(shù)先驅(qū)Arvinas公司公布，PROTAC藥物ARV－471治療重度經(jīng)治的HR＋／HER2－乳腺癌的臨床二期試驗(yàn)初步結(jié)果，71例患者中，ARV－471實(shí)現(xiàn)38％的臨床獲益率，達(dá)到主要臨床終點(diǎn)。

雖然ARV－471達(dá)到臨床終點(diǎn)，但在數(shù)據(jù)公布后Arvinas公司股價(jià)暴跌16％。原因在于，ARV－471與目前的ER＋／HER2－乳腺癌金標(biāo)準(zhǔn)療法SERD藥物相比，優(yōu)勢(shì)并不明顯。

作為整個(gè)PROTAC領(lǐng)域的風(fēng)向標(biāo)，Arvinas的一舉一動(dòng)也關(guān)于著整個(gè)PROTAC的未來(lái)前景。那么，PROTAC的未來(lái)將會(huì)走向何方？

／ 06 ／前抗體ADC藥物CX－2009二期臨床失敗

作為一種新興技術(shù)，Probody前抗體療法潛力十足，其能夠?yàn)楝F(xiàn)有藥物減毒增效，還能更能給未成藥靶點(diǎn)帶去成藥曙光。

在國(guó)內(nèi)，前抗體技術(shù)跟隨者不少，天演藥業(yè)、張江生物、信達(dá)生物、時(shí)邁藥業(yè)均研發(fā)了相關(guān)平臺(tái)。

然而，作為Probody技術(shù)的先驅(qū)，Cytomxs的表現(xiàn)卻不如人意。

7月6日，Cytomxs宣布，靶向CD166的前抗體ADC藥物CX－2009對(duì)于三陰乳腺癌患者的二期臨床失敗。

事實(shí)上，不僅是前抗體ADC，前抗體單抗的表現(xiàn)也不如人意。

在今年ESMO大會(huì)上，百時(shí)美施貴寶公布了CTLA－4前抗體單藥及聯(lián)合PD－1治療晚期實(shí)體瘤的一期臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示CTLA－4前抗體單藥的治療效果甚微。

當(dāng)然了，新興技術(shù)的發(fā)展很難一蹴而就，不斷失敗、不斷排除困難才是創(chuàng)新藥研發(fā)的常態(tài)。那么，前抗體技術(shù)能夠迎來(lái)輝煌的未來(lái)嗎？

／ 07 ／賽諾菲放棄SHP2抑制劑

過(guò)去幾年，SHP2抑制劑備受關(guān)注。

早在2018年，賽諾菲就以5．5億美金的高價(jià)，拿下了還處于臨床前的SHP2抑制劑RMC－4630。

賽諾菲引領(lǐng)了SHP2抑制劑的研發(fā)熱潮，此后阿斯利康、百時(shí)美施貴寶紛紛加入競(jìng)賽。國(guó)內(nèi)也有諾誠(chéng)健華、貝達(dá)藥業(yè)等藥企投入重兵。

不過(guò)，隨著SHP2抑制劑臨床數(shù)據(jù)的不斷出爐，老大哥賽諾菲開(kāi)始對(duì)當(dāng)年的重金交易心生悔意。

12月7日，賽諾菲宣布，退貨當(dāng)年重金買下的SHP2抑制劑，將RMC－4630的所有全球權(quán)利歸還給Revolution。

雖然賽諾菲沒(méi)有對(duì)退貨原因做出過(guò)多解釋，但根據(jù)根據(jù)RMC－4630最近公布的一些臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，其能否兌現(xiàn)預(yù)期存在一定挑戰(zhàn)。

如今，帶頭大哥的撤退不意味著SHP2抑制劑已經(jīng)失去未來(lái)，但徒添了一絲變數(shù)。

／ 08 ／百時(shí)美施貴寶偏向性IL－2三期臨床失敗

IL－2作為一個(gè)成熟靶點(diǎn)，第一款藥90年代就已上市，抗癌效果不錯(cuò)但一直沒(méi)有被普及使用，因?yàn)楦弊饔么蟆?/p>

這一背景下，改造IL－2成為熱門方向，偏向性IL－2一度被寄予厚望。

2018年，百時(shí)美施貴寶以高達(dá)18．5億美元的預(yù)付款、17．8億美元的里程碑付款，拿下了偏向性IL－2 激動(dòng)劑NKTR－214。

國(guó)內(nèi)方面，恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、君實(shí)生物、志道生物、中美福源等藥企，均布局了偏向性IL－2。

但是，今年以來(lái)，偏向性IL－2水逆連連。

3月14日，百時(shí)美施貴寶宣布，NKTR－214聯(lián)合Opdivo，治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的三期臨床失敗。

鑒于此，百時(shí)美施貴寶與Nektar決定終止該臨床研究。百時(shí)美施貴寶，并非唯一在偏向性IL－2領(lǐng)域失敗的藥企。

在8月3日，Moderna表示由于早期的臨床數(shù)據(jù)和不斷變化的競(jìng)爭(zhēng)格局，決定停止開(kāi)發(fā)靶向 IL－2 治療自身免疫性疾病的 mRNA 藥物mRNA－6231。

兩個(gè)月后，賽諾菲在第三季度報(bào)告中宣布，由于早期臨床數(shù)據(jù)低于預(yù)期，將放棄非α偏向性IL－2候選藥物SAR444245的二期臨床試驗(yàn)。

不過(guò)，賽諾菲也并未完全退出這一領(lǐng)域，而是調(diào)整藥物劑量后，再開(kāi)啟新的臨床方案。

總的來(lái)說(shuō)，多家藥企經(jīng)歷失敗，給偏向性IL－2的研發(fā)蒙上了一層陰影。

／ 09 ／葛蘭素史克ADC藥物Blenrep三期臨床失敗

在實(shí)體瘤領(lǐng)域，ADC來(lái)勢(shì)洶洶。但在血液瘤領(lǐng)域，ADC似乎有點(diǎn)力不從心。

BCMA靶點(diǎn)是血液瘤領(lǐng)域的必爭(zhēng)之地，ADC、CAR－T、雙抗三種技術(shù)路線同臺(tái)競(jìng)技。其中，BCMA ADC最早上岸，但先發(fā)優(yōu)勢(shì)沒(méi)能維持下去。

11月7日，葛蘭素史克宣布，BCMA ADC藥物Blenrep單藥臨床失敗。

在3期臨床試驗(yàn)中，Blenrep組和對(duì)照組的中位總生存期，分別為21．2和21．1個(gè)月，Blenrep單藥并沒(méi)能展示出更強(qiáng)的效果。

在3期臨床試驗(yàn)失敗不久后，Blenrep迎來(lái)了生命的終點(diǎn)。11月22日，葛蘭素史克宣布，已根據(jù)美國(guó)FDA的要求，啟動(dòng)撤回Blenrep的上市許可。

Blenrep的落寞，似乎也預(yù)示了在血液瘤領(lǐng)域，ADC技術(shù)遭遇的挑戰(zhàn)不小。

／ 10 ／輝瑞哌柏西利一線治療乳腺癌的三期臨床失敗

CDK46選擇性抑制劑的出現(xiàn)，改變了晚期乳腺癌的治療格局。

作為回報(bào)，全球首個(gè)上市的CDK4／6抑制劑哌柏西利賺的盆滿缽滿。2021年哌柏西利為輝瑞帶來(lái)了高達(dá)54．37 億美元的銷售額。然而，今年哌柏西利卻翻了車。

6月4日，在2022年的ASCO大會(huì)上，輝瑞公布了其抗乳腺癌CDK4／6抑制劑哌柏西利的三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

結(jié)果顯示，在對(duì)新診斷的HR＋、HER2－的絕經(jīng)后女性乳腺癌患者90個(gè)月隨訪后，使用哌柏西利聯(lián)合諾華來(lái)曲唑的患者總生存期（OS）中位數(shù)為53．9個(gè)月，而使用來(lái)曲唑加安慰劑組的患者總生存期中位數(shù)為51．2個(gè)月，這一結(jié)果并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

事實(shí)上，早在2016年輝瑞就公布了這項(xiàng)臨床的部分?jǐn)?shù)據(jù)。彼時(shí)，哌柏西利達(dá)到了無(wú)進(jìn)展生存期這一指標(biāo)，基于此哌柏西利得以獲批上市。

隨著這次臨床三期試驗(yàn)的失敗，在如今競(jìng)爭(zhēng)激烈的CDK4／6抑制劑領(lǐng)域，哌柏西利的優(yōu)勢(shì)已然不在。

但對(duì)于CDK4／6抑制劑領(lǐng)域多后來(lái)者來(lái)說(shuō)，或許意味著將有機(jī)會(huì)搶占哌柏西利的市場(chǎng)份額。

       原文標(biāo)題 : 風(fēng)波不斷的腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)，2022十大“黑天鵝”波及了誰(shuí)？