在非小細胞肺癌領(lǐng)域的爭奪戰(zhàn)中，EGFR靶點一直是兵家必爭之地。

全球約35％非小細胞肺癌患者由EGFR突變引起，EGFR－TKI（表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑）的問世，為非小細胞肺癌患者帶來了無限希望，也為藥企帶來了巨大效益。

然而，EGFR－TKI也有自己的弱點——耐藥性。從首款EGFR－TKI問世至今20余年，其與耐藥性之間的斗爭一直未曾停止過。

為了應(yīng)對耐藥性問題，EGFR－TKI從一代升級到二代再到三代，我們也隨之見證了一代代藥王的隕落。但EGFR也不是吃素的，EGFR基因不斷突變，耐藥性問題持續(xù)存在。

如今，EGFR－TKI已經(jīng)進入第四代爭奪戰(zhàn)，但這或許仍不是終點，因為耐藥性問題幾乎是所有小分子藥物的癥結(jié)。

藥物升級研發(fā)過程中，藥效提升與耐藥性始終并存，提升藥效并降低耐藥性是下一代新藥突圍的關(guān)鍵。目前，在攻克EGFR靶點的路上，PROTAC、雙抗、ADC等新興技術(shù)都已經(jīng)出發(fā)。

那么，在眾多的新技術(shù)中，誰能攻下EGFR這座碉堡？

／ 01 ／跨不過去的耐藥性門檻

EGFR蛋白是體內(nèi)細胞表面的一種蛋白質(zhì)，由EGFR基因表達產(chǎn)生，也被稱為“表皮生長因子受體”。

研究顯示，在不少腫瘤中都出現(xiàn)了EGFR的過度表達、異常擴增、突變。尤其在非小細胞肺癌中，更是經(jīng)常檢查到過度表達和異常激活的EGFR。因此，EGFR成為了非小細胞肺癌治療的關(guān)鍵靶點。

早在2002年，針對該靶點研發(fā)的EGFR－TKI就已經(jīng)問世，提高了非小細胞癌患者的無進展生存期，為患者帶來了福音。但EGFR－TKI也存在著一個不能忽視的問題：患者在接受EGFR TKI治療10至14個月后，基本會出現(xiàn)耐藥性。

EGFR－TKI耐藥性出現(xiàn)的機制可分為三種：靶基因突變、旁路信號通路激活和組織學轉(zhuǎn)化。

其中，最常見的是T790M基因突變，約占所有亞型的50％。T790M突變會導致藥物不能與特定靶點結(jié)合，從而喪失治療效果。

為了解決這個問題，研發(fā)人員對第一代EGFR－TKI進行了針對性迭代，也就是第二代EGFR－TKI，但由于副作用較嚴重，應(yīng)用并不廣泛。

解決耐藥性未盡的事業(yè)交到了第三代EGFR－TKI手中，其能夠與位于ATP結(jié)合位點結(jié)合形成C797，有效阻斷T790M突變的活性。

在臨床試驗中，以奧希替尼、阿美替尼為代表的第三代EGFR－TKI，對T790M突變具有很強的親和力。對于患者而言，即便經(jīng)歷第一／二代EGFR TKI治療失敗后，三代EGFR－TKI仍然有效，后者基本統(tǒng)治EGFR基因突變治療領(lǐng)域。

從這個角度來說，EGFR－TKI是一代更比一代強。但是，第三代EGFR－TKI也沒能逃過耐藥性的宿命。

臨床顯示，平均20個月左右第三代EGFR－TKI就會出現(xiàn)耐藥性，主要原因是C797S突變。C797S突變同樣使得藥物難以與靶點相結(jié)合，從而失去抑制EGFR激活的效果，導致耐藥的發(fā)生。

為了克服耐藥性問題，正大天晴、貝達藥業(yè)、再鼎醫(yī)藥、迪哲醫(yī)藥等藥企的第四代EGFR－TKI已經(jīng)在研發(fā)路上。這類EGFR－TKI不與ATP結(jié)合位點作用，而是通過與變構(gòu)位點結(jié)合，以克服T790M和C797S突變帶來的耐藥性問題。

那么，第四代EGFR－TKI能KO耐藥性問題嗎？

目前看起來很難，EGFR－TKI的迭代速度，總是滯后于耐藥性的產(chǎn)生速度。換句話說，想要依靠打補丁式的藥物更新迭代，并不能成為EGFR耐藥性問題的終極解決辦法。

歸根結(jié)底，耐藥性注定是小分子藥物難以突破的癥結(jié)。要想帶來更好的治療選擇，思路可能需要進一步打開，依靠一些新興技術(shù)的手段。

／ 02 ／越聚越多的潛力選手

新興的PROTAC（蛋白水解靶向嵌合體）技術(shù)，就為EGFR耐藥問題提供了一種可能的解決辦法。

與傳統(tǒng)小分子藥物不同，PROTAC藥物不需要與致病靶點緊密、長時間結(jié)合，就能將致病靶點降解。致病靶點都消失了，耐藥性的問題自然迎刃而解。

國內(nèi)方面，在EGFR PROTAC上布局的藥企并不多。1月4日，海思科HSK40118申報臨床，成為國內(nèi)首家申報EGFR PROTAC臨床的國內(nèi)藥企。此外，去年4月，百濟神州曾公布了EGFR PROTAC專利。

海外方面，C4 Therapeutics 在EGFR PROTAC布局較為靠前，其CFT8919已經(jīng)申報臨床。臨床前數(shù)據(jù)顯示，CFT8919能夠針對多種EGFR突變類型顯示療效，包括L858R、T790M、C797S以及罕見EGFR突變等。具體來說，CFT8919給藥后有高達85％的突變體EGFR在腫瘤中被降解。

不過，目前EGFR PROTAC藥物仍然處于早期臨床階段，最終其能否成功，真正成為EGFR耐藥問題克星，還要交給時間去證明。

PROTAC之外，其他新興技術(shù)雖然無法徹底解決耐藥性問題，但也能為EGFR－TKI耐藥患者提供多重選擇。

比如說雙抗。EGFR耐藥性的產(chǎn)生機制，除了上文所述的基因突變，還有MET、HER2、FGFR等旁路信號通路激活分布關(guān)系。理論上，如果能夠同時抑制多條信號通路，或許也能解決耐藥性問題。

這就到了雙抗發(fā)揮作用的時候，強生是EGFR雙抗領(lǐng)域的先行者。2021年5月21日，F(xiàn)DA批準強生EGFR／cMET雙抗Amivantamab上市，用于治療EGFR外顯子20插入突變的非小細胞肺癌。

在名為CHRYSALIS－2的臨床試驗中，Amivantamab聯(lián)合拉澤替尼加卡鉑和培美曲塞對于所有患者的客觀緩解為50％。值得注意的是，參加這項研究的患者中70％都是三代EGFR－TKI奧希替尼耐藥患者。

這意味著，對于既往耐藥的患者，即便多種治療方案失敗，雙抗聯(lián)合療法也能發(fā)揮抗癌效果，想象空間極大。

基于此，不少國內(nèi)玩家也積極布局EGFR雙抗。目前岸邁生物、貝達藥業(yè)、嘉和生物的EGFR／c－MET雙抗，已經(jīng)啟動臨床。

此外，ADC技術(shù)也頗有潛力。ADC可以將高度特異性的EGFR單抗與細胞毒性藥物結(jié)合，精準靶向腫瘤細胞，從而實現(xiàn)對EGFR－TKI耐藥癌細胞的精準攻擊。

國內(nèi)，已有樂普生物、恒瑞醫(yī)藥、榮昌生物等藥企布局EGFR ADC。

未來，在多種技術(shù)路徑的共同作用下，曾經(jīng)難以跨越的耐藥性問題或許也將變得有法可解。

／ 03 ／誰能占領(lǐng)至高點？

一直以來，腫瘤藥物市場有著得肺癌者得天下的說法。此言不虛，肺癌是全球發(fā)病率最高的癌種之一，患者規(guī)模群體龐大。據(jù)國際癌癥研究中心預(yù)計，2021年全球新增肺癌患者227萬人，中國新增患者95萬。

而在爭奪肺癌市場的戰(zhàn)役中，必定少不了EGFR這一關(guān)鍵靶點的爭奪。針對這一細分突變的患者數(shù)量也不在少數(shù)。

具體來說，肺癌中非小細胞肺癌占到了85％，其中又有35％是由EGFR突變引起。在國內(nèi)，EGFR突變引起的非小細胞肺癌比例會更高，約為50％。

與之相對應(yīng)的是EGFR－TKI領(lǐng)域廣袤的想象空間。根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，中國2020年EGFR－TKI市場規(guī)模達108億元，到2025年這一數(shù)字將增長至368億元。

事實上，EGFR－TKI的造富能力一直是有目共睹。

過去，最為人稱道的案例便是貝達藥業(yè)。在國內(nèi)藥企還醉心于仿制藥研發(fā)式，貝達藥業(yè)通過對第一代EGFR－TKI吉非替尼結(jié)構(gòu)進行改造，研發(fā)出埃克替尼。

2011年，首個國產(chǎn)第一代EGFR－TKI�？颂婺岢晒ι鲜�，在隨后的十年里�？颂婺釣樨愡_藥業(yè)帶來了百億營收。

如今，雖然第一／二代EGFR抑制劑增長乏力，但是第三代EGFR－TKI抑制劑表現(xiàn)仍然強勁。就拿奧希替尼來說，2021年其為阿斯利康帶來了50億美元的收入。

不過，三代EGFR－TKI市場已經(jīng)極度內(nèi)卷，目前已有阿斯利康、翰森制藥、艾力斯三家公司的三代產(chǎn)品上市。此外，還有多款產(chǎn)品申請上市。在這種情況下，再加入三代EGFR－TKI的競爭，想象空間有限。

這并不意味著，EGFR靶點的想象空間到了盡頭。正如上文所說，不管是幾代EGFR－TKI抑制劑，耐藥性都是它們共同的痛。如果有一家藥企能夠攻破EGFR耐藥性問題，為患者提供更好的治療效果，那么，基于龐大的非小細胞肺癌市場，回報自然將是極其豐厚的。

實際上，藥物升級過程中，藥效提升與耐藥性始終并存，提升藥效并降低耐藥性是下一代新藥突圍的關(guān)鍵。然而，攻克EGFR耐藥性問題并非易事，自第一代EGFR－TKI問世至今的20余年，藥企從來都沒有放棄過，但迄今為止，所有的勝利都是短暫的。

不過，夢想總還是要有的，萬一實現(xiàn)了呢？

       原文標題 : 一代代藥王隕落，但EGFR靶點的黃金時代剛開始