新的tau蛋白調(diào)節(jié)因子和神經(jīng)變性疾病的治療靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)
神經(jīng)退行性疾病影響全世界數(shù)千萬(wàn)人,隨著我們預(yù)期壽命的延長(zhǎng),預(yù)計(jì)未來(lái)幾十年會(huì)有更多人受到影響。阿爾茨海默病等 tau 蛋白病是一類(lèi)神經(jīng)退行性疾病,涉及 tau 蛋白的病理性積累,最終導(dǎo)致腦細(xì)胞大量損失。
貝勒醫(yī)學(xué)院
2023年1月6日消息
關(guān)于 tau 蛋白病潛在的發(fā)病機(jī)制幾乎沒(méi)有達(dá)成共識(shí),目前還沒(méi)有針對(duì)這些疾病的有效治療方法。貝勒醫(yī)學(xué)院(Baylor College of Medicine,BCM)和德州兒童醫(yī)院(Texas Children's Hospital)的研究人員最近進(jìn)行的一項(xiàng)研究現(xiàn)已確定了新的 tau 蛋白調(diào)節(jié)因子,它們可以作為阿爾茨海默病和其他 tau 蛋白病的可行且有效的治療靶點(diǎn)。
這項(xiàng)激動(dòng)人心的研究發(fā)表在《神經(jīng)元》(Neuron)雜志上,由貝勒醫(yī)學(xué)院分子和人類(lèi)遺傳學(xué)和神經(jīng)科學(xué)教授教授、德州兒童醫(yī)院 Jan 和 Dan Duncan 神經(jīng)病學(xué)研究所 (Duncan NRI)創(chuàng)始主任 Huda Zoghbi 博士領(lǐng)導(dǎo),并與Duncan NRI 的 Juan Botas 和 Zhandong Liu 博士進(jìn)行了多學(xué)科合作。
研究于2023年1月6日發(fā)表在《Neuron》(最新影響因子:18.688)雜志上
跨物種篩選揭示了三個(gè)新的 tau 蛋白調(diào)節(jié)因子
研究人員的目標(biāo)是進(jìn)行公正的篩選,以找到其抑制作用可以降低 tau 蛋白水平的基因。首先,Liu 實(shí)驗(yàn)室對(duì)已知的約 17,000 個(gè)人類(lèi)基因進(jìn)行了計(jì)算建模和預(yù)測(cè)分析,并生成了一個(gè)包含 6,600 個(gè)基因的綱要,這些基因被認(rèn)為是“可藥用的”——他們將其定義為那些功能域可以被化合物修飾的蛋白質(zhì) 。
“接下來(lái),我們使用了一種涉及哺乳動(dòng)物細(xì)胞和果蠅的跨物種方法來(lái)‘梳理’這個(gè)龐大的集合,以找到影響 tau 蛋白水平的基因,” Zoghbi 實(shí)驗(yàn)室助理教授、論文的主要作者 Ji-Yoen Kim 博士說(shuō)。
在這兩個(gè)篩選中,基因都使用 RNA 干擾技術(shù)下調(diào),一小部分基因在基于細(xì)胞的篩選中被 CRISPR 技術(shù)靶向。
“我們在哺乳動(dòng)物細(xì)胞和果蠅中進(jìn)行平行功能喪失基因篩選的策略使我們能夠選擇在這兩個(gè)物種中都表現(xiàn)出最高命中率的靶點(diǎn),” BCM 助理教授兼該研究合著者 Ismael Al-Ramahi 博士說(shuō)。
這種方法使他們獲得了 11 個(gè)新的體內(nèi)驗(yàn)證的 tau 蛋白調(diào)節(jié)因子。其中,三個(gè)靶點(diǎn)——泛素特異性蛋白酶 7 (USP 7)、RING 型 E3 泛素轉(zhuǎn)移酶 (RNF130) 和 RING 型 E3 泛素轉(zhuǎn)移酶 (RN149)——匯聚在泛素蛋白降解通路上。“跨物種方法使我們找到了可靠的 tau 蛋白調(diào)節(jié)因子,其功能至關(guān)重要,可以在從果蠅到人類(lèi)的進(jìn)化過(guò)程中得到保護(hù),” Al-Ramahi 補(bǔ)充道。
USP7、RNF130 和 RNF149 通過(guò) CHIP/Hsp70 伴侶系統(tǒng)調(diào)節(jié) tau 蛋白水平
所有組織內(nèi)的大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)都被泛素-蛋白酶體通路降解。這是一個(gè)復(fù)雜的、嚴(yán)格監(jiān)管的過(guò)程,涉及幾個(gè)離散和連續(xù)的步驟。泛素分子首先被激活并轉(zhuǎn)移到載體蛋白上。多個(gè)泛素分子通過(guò)一組稱(chēng)為 E3 泛素連接酶的酶連接到蛋白質(zhì)底物上。最后,泛素化底物被降解。
以前的研究表明泛素連接酶 CHIP(Hsc70 相互作用蛋白的 C 端)是 tau 蛋白轉(zhuǎn)換的重要調(diào)節(jié)因子,也是選擇性消除異常 tau 蛋白的關(guān)鍵因素。
有趣的是,在這項(xiàng)研究中,Duncan NRI 團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) USP7 通過(guò)保護(hù) tau 蛋白免受 CHIP 介導(dǎo)的降解來(lái)穩(wěn)定 tau 蛋白。他們還發(fā)現(xiàn) RNF130 和 RNF149 降低了 tau 蛋白降解物 (CHIP) 的水平,并且它們的抑制增加了 CHIP,這反過(guò)來(lái)又降低了 tau 蛋白水平。為了測(cè)試這些靶點(diǎn)基因是否可以調(diào)節(jié)大腦中的 CHIP 和 tau 蛋白水平,研究小組關(guān)閉了它們?cè)谶^(guò)度表達(dá)突變 tau 蛋白的成年小鼠中的表達(dá)。
“使用多西環(huán)素(Doxycycline)誘導(dǎo)系統(tǒng)關(guān)閉患有 tau 蛋白病的成年小鼠的 USP7、RNF130 或 RNF149 的表達(dá)會(huì)增加 CHIP 水平,并減少總的和磷酸化的 tau 蛋白,” Kim 博士說(shuō), “我們還看到 tau 蛋白病理學(xué)和神經(jīng)炎癥的其他明顯跡象有所減少。最令人興奮的是,這些小鼠在需要學(xué)習(xí)和記憶的任務(wù)中的表現(xiàn)與同齡正常小鼠一樣好——這是一個(gè)強(qiáng)有力的指標(biāo),表明除了同時(shí)降低 tau 蛋白水平外,增加 CHIP 水平還可以改善這些小鼠的神經(jīng)元和整體大腦功能。”
盡管這三種蛋白質(zhì)以前從未相互聯(lián)系過(guò),但值得注意的是它們的功能集中在 CHIP 上,這突出了 CHIP 在維持 tau 蛋白水平受控方面的核心作用。
“雖然以前的研究使用反義寡核苷酸靶向人 tau mRNA,但我們合理地認(rèn)為,鑒于預(yù)防失智的治療可能最好在癥狀出現(xiàn)前階段開(kāi)始,并可能持續(xù)數(shù)十年,鑒定可被小分子藥物抑制的 tau 蛋白調(diào)節(jié)因子將是值得的。” Zoghbi 博士說(shuō),“我們很高興發(fā)現(xiàn)了三個(gè)降低 tau 蛋白水平的靶點(diǎn),并顯示出病理學(xué)以及學(xué)習(xí)和記憶方面的顯著改善。這一發(fā)現(xiàn)為利用小分子抑制劑降低 tau 蛋白水平打開(kāi)了令人興奮的可能性,并有望預(yù)防阿爾茨海默病和其他 tau 蛋白病風(fēng)險(xiǎn)人群的記憶缺陷。”
創(chuàng)立于1900年的貝勒醫(yī)學(xué)院
參考文獻(xiàn)
Source:Texas Children's Hospital
New tau regulators and therapeutic targets for neurodegenerative disorders discovered
Reference:
Jiyoen Kim et al, Evolutionarily conserved regulators of tau identify targets for new therapies, Neuron (2023). DOI:10.1016/j.neuron.2022.12.012
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原文標(biāo)題 : 新的tau蛋白調(diào)節(jié)因子和神經(jīng)變性疾病的治療靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)
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