故事的開(kāi)頭總是適逢其會(huì)。

2020年，百時(shí)美施貴寶與Dragonfly成功牽手，達(dá)成了一項(xiàng)最高50億美元的重磅交易。然而兩年時(shí)間過(guò)去了，這個(gè)充滿(mǎn)希望的開(kāi)頭卻猝不及防地，被百時(shí)美施貴寶畫(huà)上了一個(gè)句號(hào)。

2月7日，Dragonfly發(fā)布消息稱(chēng)，百時(shí)美施貴寶在支付6．5億美元后，將IL－12融合蛋白DF6002的所有權(quán)利歸還給了公司。

也就是說(shuō)，百時(shí)美施貴寶退貨，這場(chǎng)50億美元的BD告吹了。

事實(shí)上，過(guò)去一年，大藥企與Biotech合作到一半，又分手的例子并不少。比如強(qiáng)生終止與IPSC領(lǐng)域先驅(qū)Fate公司的合作；再比如，賽諾菲將SHP－2抑制劑RMC－4630的全球權(quán)利歸還給Revolution。

回到國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，當(dāng)下國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥加速出海，重磅BD交易頻現(xiàn)。每一起重磅交易，都會(huì)引發(fā)投資者對(duì)于這些公司的無(wú)限遐想。

鮮花與荊棘同路。在這一輪license out浪潮下，這些大藥企退貨事件，提醒著我們，即使對(duì)于那些重磅BD交易，也不能盲目樂(lè)觀。

／ 01 ／一筆價(jià)值50億美元的重磅交易

2020年8月19日，百時(shí)美施貴寶宣布：

以4．75億美元的首付款以及基于績(jī)效的開(kāi)發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款，拿到Dragonfly開(kāi)發(fā)的白介素－12（IL－12）在研免疫療法DF6002的全球獨(dú)家許可。

業(yè)界預(yù)估，這筆交易總額最高將達(dá)到50億美元。

大藥廠“買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)”是常態(tài)，不差錢(qián)的百時(shí)美施貴寶更是如此。2019年底，百時(shí)美施貴寶斥巨資740億美元收購(gòu)新基，創(chuàng)造了醫(yī)藥史上排名第四的超級(jí)并購(gòu)，也間接促成了其與Dragonfly的合作。

放到今天來(lái)看，百時(shí)美施貴寶與Dragonfly的交易，依舊足夠重磅。

在外界看來(lái)，百時(shí)美施貴寶這種級(jí)別的大藥廠參與的BD，不會(huì)太差。因?yàn)樗鼈兩斫?jīng)百戰(zhàn)，眼光也更加苛刻。想想看，如今在全球暢銷(xiāo)榜上有名的“藥王”，諸如K藥、O藥、修美樂(lè)，哪個(gè)不是大藥廠買(mǎi)來(lái)的呢？

更何況，總交易額50億美元、首付款4．75億美元，這些數(shù)字無(wú)不告訴我們，百時(shí)美施貴寶對(duì)這筆交易應(yīng)該是充滿(mǎn)了期待。

先來(lái)看總交易額。

50億美元，在全球license in榜上都能位居前列。2020年，license in金額最高的是阿斯利康以60億美元，拿下第一三共TROP2 ADC藥物，這筆交易則緊隨其后。

即便放在當(dāng)下的中國(guó)，這也是一起規(guī)模極大的BD交易，可以說(shuō)是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥license out天花板般的存在。

中國(guó)創(chuàng)新藥BD出海的紀(jì)錄仍在不斷刷新，但最新的紀(jì)錄康方生物在2022年底創(chuàng)造的，總金額最高為50億美元。

再來(lái)看首付款。

這是對(duì)藥企BD交易的“驗(yàn)金石”，能在一定程度上體現(xiàn)藥企的“誠(chéng)意”。比如，2019年阿斯利康以首付款13．5億美元＋潛在里程碑55．5億美元的金額，引進(jìn)第一三共的DS－2801，首付款占比達(dá)20％。

而在百時(shí)美施貴寶與Dragonfly的交易中，首付款為4．75億美元。這是什么概念？在2020年全球生物制藥license in的排行榜中，4．75億美元的首付款排名第九。

并且，這筆交易的首付款占比雖不及DS－2801，但也達(dá)到了10％。要知道，達(dá)成交易之時(shí)，DF6002才剛剛拿到FDA臨床批準(zhǔn)，而DS－2801已經(jīng)初露鋒芒，此前已獲批用于三線(xiàn)治療HER2陽(yáng)性乳腺癌。

不過(guò)，僅過(guò)去兩年多的時(shí)間，百時(shí)美施貴寶卻變了心。即便前期已經(jīng)投入了6．5億美元，百時(shí)美施貴寶也鐵了心要將DF6002退貨。

那么，為什么當(dāng)初的小甜甜如今卻變?yōu)榱伺７蛉耍�這背后究竟發(fā)生了什么？

／ 02 ／百時(shí)美施貴寶押錯(cuò)寶

雖然成立至今尚未有產(chǎn)品獲批上市，但Dragonfly的朋友圈堪稱(chēng)大咖云集。默沙東、艾伯維、吉利德、百時(shí)美施貴寶等多家跨國(guó)大藥廠，均與Dragonfly簽訂過(guò)合作協(xié)議。

讓大藥廠們青睞的，是Dragonfly旗下多特異性自然殺傷 （NK） 細(xì)胞治療平臺(tái)TriNKET和細(xì)胞因子CYTOKINE的平臺(tái)。

百時(shí)美施貴寶，就是被這一平臺(tái)所吸引。

百時(shí)美施貴寶重金布局細(xì)胞因子的心思其實(shí)不難猜。眾所周知，PD－1開(kāi)啟了免疫治療的新時(shí)代，但PD－1單藥響應(yīng)率較低，大約只有20％的患者可以響應(yīng)PD－1。因此，大家都在尋找能夠提高PD－1響應(yīng)率的黃金搭檔。

而細(xì)胞因子則是這一方面的潛力股。理論上，IL－12細(xì)胞因子能夠?qū)⒗淠[瘤變熱，以對(duì)PD－1有更好的響應(yīng)率。

無(wú)論是此前重金押注的偏向性IL－2，還是這次事件的主角IL－12，百時(shí)美施貴寶打的算盤(pán)都是利用細(xì)胞因子激活免疫細(xì)胞，提高自家PD－1抑制劑Opdivo（O藥）的響應(yīng)率。

在臨床前動(dòng)物模型中，DF6002也的確可以和PD－1抑制劑協(xié)同發(fā)揮作用，增強(qiáng)PD1抑制劑的殺傷力。目前，DF6002正處于I期臨床開(kāi)發(fā)階段，其單藥以及聯(lián)合O藥的劑量遞增研究試驗(yàn)，都在進(jìn)行中。

然而，理論與現(xiàn)實(shí)之間，有著太多鴻溝需要跨越。

本質(zhì)上，新藥研發(fā)是一場(chǎng)成本高、風(fēng)險(xiǎn)高、回報(bào)高的“三高”賭局，在藥物最終上市之前，誰(shuí)也無(wú)法預(yù)測(cè)最終的結(jié)果，即便是BD經(jīng)驗(yàn)豐富的大藥廠們。

盡管DF6002在臨床前表現(xiàn)不錯(cuò)，但過(guò)于早期，又為這場(chǎng)賭局徒添了幾分風(fēng)險(xiǎn)。權(quán)衡利弊之后，我們看到，百時(shí)美施貴寶投入6．5億美元仍選擇了退貨。對(duì)于退貨原因，其直言是因?yàn)镈F6002臨床表現(xiàn)不好。

換句話(huà)說(shuō)，百時(shí)美施貴寶認(rèn)為自己賭錯(cuò)了。

此前，偏向性IL－2與O藥聯(lián)用失敗的例子就在眼前，因此在臨床試驗(yàn)中，百時(shí)美施貴寶觀察到苗頭不對(duì)，及時(shí)撤退止損也就并不讓人意外。

事實(shí)上，IL－12的研發(fā)也不算順利。

阿斯利康也曾布局過(guò)IL－12mRNA療法MEDI1191。然而，MEDI1191聯(lián)合PD－L1治療晚期實(shí)體瘤的效果不佳，根據(jù)2022年AACR公開(kāi)的數(shù)據(jù)，在31例接受聯(lián)合治療的患者中，僅有3位患者出現(xiàn)部分緩解、10位患者疾病穩(wěn)定。也正因此，2022年11月10日，阿斯利康三季度報(bào)中移除了MEDI119。

當(dāng)然，盡管被百時(shí)美施貴寶退貨，也并不能因此得出DF6002已經(jīng)失去了價(jià)值的結(jié)論。DF6002還并未公布臨床結(jié)果，Dragonfly也有著與百時(shí)美施貴寶不同的看法。其認(rèn)為DF6002臨床數(shù)據(jù)沒(méi)問(wèn)題，且仍對(duì)DF6002充滿(mǎn)信心，并未放棄研發(fā)。

不管怎么說(shuō)，全球大藥企的一舉一動(dòng)一向都有著風(fēng)向標(biāo)一般的意義。百時(shí)美施貴寶的退出，對(duì)于Dragonfly和IL－12來(lái)說(shuō)，并不是一個(gè)好兆頭。

／ 03 ／理性看待那些重磅BD交易

回到國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，隨著國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥加速出海，重磅BD交易頻現(xiàn)。比如，前文提到的康方生物與SUMMIT達(dá)成的50億美元的交易；再比如，科倫藥業(yè)與默沙東達(dá)成的93億美元交易。

這一輪license out浪潮下，BD能力也成為市場(chǎng)認(rèn)可藥企價(jià)值的關(guān)鍵因素。那些巨額數(shù)字不斷刺激著投資者們敏感的神經(jīng)，與之一同來(lái)的，是這些公司不斷走高的股價(jià)。

這也不難理解。人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到，對(duì)于Biotech來(lái)說(shuō)，創(chuàng)新藥實(shí)現(xiàn)商業(yè)價(jià)值，并不一定要等到產(chǎn)品上市，通過(guò)國(guó)際化把一期、二期臨床部分項(xiàng)目的海外權(quán)益轉(zhuǎn)讓給大藥廠，也能階段性創(chuàng)造價(jià)值。

這本質(zhì)是藥企BD團(tuán)隊(duì)平衡臨床進(jìn)度及產(chǎn)品價(jià)值間的取舍。運(yùn)氣好的，比如傳奇生物的cart療法、康方生物的雙抗以及科倫藥業(yè)的ADC等等，基本一個(gè)首付款就能把項(xiàng)目已投入的研發(fā)費(fèi)用收回；相反，如果沒(méi)有l(wèi)incense out，Biotech的回報(bào)則要慢得多。

話(huà)雖沒(méi)錯(cuò)，但百時(shí)美施貴寶退貨事件，則提醒我們，對(duì)于那些重磅BD交易，也不要盲目樂(lè)觀。

現(xiàn)實(shí)是，對(duì)于biotech來(lái)說(shuō)，達(dá)成交易、拿到首付款只是BD的階段性成果。后續(xù)，藥企藥物研發(fā)、商業(yè)化能力還要受到持續(xù)考驗(yàn)。但凡其中一個(gè)環(huán)節(jié)掉鏈子，曾經(jīng)的重磅BD交易，就面臨著清零的風(fēng)險(xiǎn)，公司的收入及市場(chǎng)預(yù)期也都會(huì)相應(yīng)受到影響。

IPSC領(lǐng)域的先驅(qū)Fate公司，便是活生生的例子。鑒于IPSC領(lǐng)域的潛力，2020年4月強(qiáng)生曾經(jīng)與Fate達(dá)成最高30億美元的合作。

但在今年1月，強(qiáng)生與Fate終止合作后，這一高達(dá)30億美元的交易預(yù)期瞬間消失。同時(shí)，失去大腿支持的Fate，股價(jià)一度大跌60％。為了活下去Fate不得不砍管線(xiàn)、裁員。

過(guò)去一年，大藥企與Biotech合作到一半，又分手的例子并不少。比如，禮來(lái)將信迪利單抗的權(quán)益退還給信達(dá)生物；賽諾菲將SHP－2抑制劑RMC－4630的全球權(quán)利歸還給Revolution。

因此，對(duì)待那些重磅BD交易，我們需要以更理性的眼光去看待。畢竟，九死一生才是創(chuàng)新藥研發(fā)的真實(shí)面目。

BD運(yùn)用之妙，既能得到現(xiàn)金、全球市場(chǎng)，還得到前沿藥物的開(kāi)發(fā)。只不過(guò)，除了BD能力，評(píng)價(jià)一家藥企的維度還有很多，比如藥企是否擁有核心技術(shù)、核心壁壘，臨床研發(fā)能力、商業(yè)化能力是否強(qiáng)悍。

通過(guò)多維度的綜合判斷，我們才能更加理性地衡量一家的藥企價(jià)值。

       原文標(biāo)題 : 50億美金產(chǎn)品被“退貨”，理性看待那些重磅BD交易