前言

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是由靶向特異性抗原的單克隆抗體與小分子細(xì)胞毒性藥物通過連接子鏈接而成，兼具傳統(tǒng)小分子化療的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性。ADC由三個(gè)主要部分組成：負(fù)責(zé)選擇性識(shí)別癌細(xì)胞表面抗原的抗體，負(fù)責(zé)殺死癌細(xì)胞的藥物有效載荷，以及連接抗體和有效載荷的連接子。

ADC目前已成為治療血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤的一類熱門藥物，進(jìn)行了廣泛的臨床前和臨床研究。然而，與大多數(shù)細(xì)胞毒性藥物的情況一樣，由于耐藥機(jī)制的出現(xiàn)，ADC作為單一療法產(chǎn)生的客觀反應(yīng)或臨床益處的持續(xù)時(shí)間仍然受到限制。因此，ADC與其他抗癌藥物的組合成為ADC藥物開發(fā)的一個(gè)重要方向。

目前，監(jiān)管部門已批準(zhǔn)了針對(duì)血液腫瘤的ADC與化療／化學(xué)免疫治療的組合，F(xiàn)DA也授予了enfortumabvedotin和pembrolizumab的突破性療法認(rèn)定。與ADCs組合最有吸引力的藥物是那些對(duì)腫瘤細(xì)胞或其微環(huán)境具有加成或協(xié)同作用而沒有不可接受的重疊毒性的合作伙伴。包括抗血管生成藥物、HER2靶向藥物、DNA損傷應(yīng)答劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的聯(lián)合用藥是目前積極研究的方向。

ADC聯(lián)合化療

ADC與化療藥物的最佳組合需要更好地理解獨(dú)特的細(xì)胞周期相互作用以及細(xì)胞毒性伴侶對(duì)表面抗原表達(dá)的調(diào)節(jié)。到目前為止，越來越多的臨床前和臨床數(shù)據(jù)顯示出良好的應(yīng)用前景，并為指導(dǎo)進(jìn)一步的藥物開發(fā)提供了寶貴的見解。

細(xì)胞周期相互作用

作用于S期并產(chǎn)生G2／M期阻滯的DNA損傷劑（例如抗代謝藥物、鉑和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑）可與微管抑制劑組合。卡鉑與mirvetuximabsoravtansine、anetumab ravtanine或luveltamab tazevibulin在卵巢癌模型中的成功組合，說明了這一概念。在早期臨床試驗(yàn)中，以ravtansine為基礎(chǔ)的ADCs與卡鉑或阿霉素聯(lián)合治療對(duì)鉑敏感和耐藥的卵巢癌患者，以及以deruxtecan為基礎(chǔ)的ADCs與卡培他濱或順鉑聯(lián)合治療胃癌和肺癌患者的療效顯著。

給藥時(shí)間的設(shè)計(jì)

給藥時(shí)間可能與藥物組合設(shè)計(jì)相關(guān)。微管蛋白聚合是ADC內(nèi)吞機(jī)制的關(guān)鍵組成部分，DNA損傷介導(dǎo)的G2／M期阻滯可能需要一些時(shí)間讓微管破壞物敏化發(fā)生。在結(jié)腸癌、肺癌和乳腺癌模型中的研究很好地證明了這一點(diǎn)，連續(xù)給藥SGN－15（Lewis Y抗原－ doxorubicin）和紫杉醇比同時(shí)給藥引起更多的DNA碎片。這一觀察表明，調(diào)整給藥時(shí)間，特別是抗微管藥物之后延遲給與DNA損傷劑，可能會(huì)提高治療效果。

表面抗原的調(diào)節(jié)

化療藥物可以調(diào)節(jié)ADC靶向的表面抗原的表達(dá)。在這方面，吉西他濱已被證明可以上調(diào)胰腺腺癌細(xì)胞中HER2的表達(dá)，其中吉西他賓和trastuzumab emtansine的組合發(fā)揮了增強(qiáng)的效力。與上述細(xì)胞周期相互作用交織在一起，HER2上調(diào)尤其發(fā)生在G2／M群體中，這是吉西他濱介導(dǎo)的DNA合成抑制的結(jié)果。

重疊毒性

ADC本質(zhì)上是化療，因此聯(lián)合方案的療效提高往往會(huì)受到不可接受毒性的阻礙。主要毒性由細(xì)胞毒性有效載荷代謝產(chǎn)物驅(qū)動(dòng)，在設(shè)計(jì)組合策略時(shí)必須仔細(xì)考慮。這些毒性包括MMAE和DM1衍生物引起的周圍神經(jīng)病變、MMAF和DM4引起的眼毒性、DM1或拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的胃腸道效應(yīng)、或calicheamicin衍生物引起的肝毒性，以及幾乎普遍的中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥。

兩項(xiàng)2a／b期研究證明了這一點(diǎn)，這兩項(xiàng)研究調(diào)查了trastuzumab emtansine與多西紫杉醇或紫杉醇聯(lián)合治療HER2＋晚期乳腺癌癥，其中一半以上的患者需要減少劑量或停止紫杉烷。新的、更具腫瘤選擇性的ADC藥物，如mirvetuximab soravtansine和datotomab deruxtecan顯示出更溫和的毒性，使其成為具有不同作用機(jī)制的化療藥物的理想伴侶。

ADC聯(lián)合靶向藥物

與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，ADC的治療指數(shù)有所提高，對(duì)選擇性腫瘤群體的活性也有所提高，這使其成為靶向藥物的理想合作伙伴。人們可以設(shè)想各種組合策略，以克服治療耐藥性和克隆異質(zhì)性，引發(fā)對(duì)癌基因依賴性信號(hào)通路的更強(qiáng)抑制，增加表面抗原的可用性并使低抗原表達(dá)腫瘤敏感，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。

用ADC替代化療

到目前為止，許多研究試圖用ADC替代標(biāo)準(zhǔn)化療，作為靶向藥物的組合，但結(jié)果令人失望。KAITLIN、KRISTINE和MARIANNE等臨床試驗(yàn)是基于與trastuzumab emtansine聯(lián)合pertuzumab的協(xié)同抗腫瘤活性而設(shè)計(jì)的，然而在新輔助和轉(zhuǎn)移環(huán)境中，與紫杉醇、曲妥珠珠單抗和帕妥珠珠單抗相比，其并沒有顯示出增強(qiáng)的療效。同樣，在卵巢癌中，聯(lián)合貝伐單抗，anetumab ravtansine的療效低于紫杉醇。

酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）

通過添加TKI的雙靶點(diǎn)阻斷可以提供更大的選擇性，并可能改善治療指數(shù)。在TEAL研究中，與標(biāo)準(zhǔn)的紫杉醇、trastuzumab和pertuzumab聯(lián)合用藥相比，trastuzumab emtansine、泛－HER2抑制劑lapatinib和白蛋白結(jié)合性紫杉醇聯(lián)合用藥在HER2＋乳腺癌患者的新輔助治療中的反應(yīng)有所改善Trastuzumabemtansine和tucatinib（一種更具選擇性的抗HER2TKI）的組合，在既往紫杉烷和trastuzumab治療后進(jìn)展的晚期患者中實(shí)現(xiàn)了47％的客觀應(yīng)答率（ORR），包括腦轉(zhuǎn)移患者中36％的腦特異性應(yīng)答率。新一代ADC和TKI可能會(huì)獲得更好的結(jié)果。

靶向ADC耐藥  

越來越多的證據(jù)支持靶向藥物可以同時(shí)靶向已知的ADC耐藥機(jī)制。例如，由于HER2對(duì)乳腺上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化依賴于細(xì)胞周期蛋白D1，CDK4／6抑制劑已在HER2耐藥患者中與trastuzumab emtansine聯(lián)合使用。此外，另一種關(guān)鍵的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子PLK1最近被確定為獲得性和原發(fā)性trastuzumab emtansine耐藥模型中的上調(diào)靶點(diǎn)，其抑制劑volasertib可使trastuzumab emtansine在體外和體內(nèi)再增敏。另一方面，ADC也可能是調(diào)節(jié)靶向藥物耐藥機(jī)制的有效組合。例如，osimertinib和trastuzumab emtansine的聯(lián)合用藥產(chǎn)生了額外的抗腫瘤作用，其中trastuzumab emtansine能夠延遲或克服EGFR突變非小細(xì)胞肺癌模型中osimertinib的耐藥性。

表面抗原的調(diào)節(jié)

一些TKI已被證明可調(diào)節(jié)表面抗原，可能促進(jìn)進(jìn)一步的ADC活性，并使低抗原表達(dá)腫瘤敏感。在這方面，lapatinib， neratinib，tucatinib， 和poziotinib已被證明可提高trastuzumabemtansine的療效。然而，具體的機(jī)制原理仍不明確。其中l(wèi)apatinib通過強(qiáng)烈的轉(zhuǎn)錄上調(diào)和減少泛素化增加HER2豐度，neratinib通過刺激內(nèi)化和內(nèi)吞作用降低表面HER2豐度，tucatinib對(duì)細(xì)胞表面HER2的影響仍然難以捉摸，而poziotinib上調(diào)外顯子20突變，但不上調(diào)野生型HER2，這表明協(xié)同機(jī)制與表面HER2密度無關(guān)。  

抗血管生成

抗血管生成劑可促進(jìn)ADC穿透和腫瘤細(xì)胞暴露。anetumab ravtansine或mirvetuximab soravansine與貝伐單抗在卵巢癌癥臨床前模型中的聯(lián)合應(yīng)用具有完全響應(yīng)的有效性。最近的一項(xiàng)1b期研究將mirvetuximab soravtansine和貝伐單抗聯(lián)合用于重度預(yù)處理、鉑耐藥、FRα高的卵巢癌癥患者，其中39％的ORR超過了關(guān)鍵AURELIA試驗(yàn)的基準(zhǔn)值（27％）。

DNA損傷反應(yīng)劑

通過將靶向DNA損傷反應(yīng)（DDR）的藥物與攜帶DNA損傷劑的ADC相結(jié)合來開發(fā)合成致死，可能是治療基因組不穩(wěn)定腫瘤的一種有前途的策略。

傳統(tǒng)上，DDR藥物與化療的結(jié)合受到無法耐受毒性的阻礙，而攜帶拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷的新一代ADC的優(yōu)越活性和耐受性使其更適合作為搭檔。多個(gè)臨床試驗(yàn)正在探索這一策略，包括niraparib和trastuzumab duocarmazine、talazoparib和sacituzumab govitecan，以及olaparib和trastuzumab deruxtecan。除了PARP抑制外，ADC對(duì)化療的選擇性增加無疑將擴(kuò)大可組合DDR藥物的范圍，例如，ATR抑制劑berzosertib聯(lián)合sacituzumab govitecan的臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)壳罢�在進(jìn)行中（NCT04826341）。

ADC聯(lián)合免疫療法

免疫療法和ADC的組合策略最近已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。盡管臨床前數(shù)據(jù)和早期臨床研究的結(jié)果表明抗腫瘤活性增強(qiáng)，但支持該方法優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果仍在等待中。

抗PD－1／PD－L1和抗CTLA－4抗體

越來越多的證據(jù)表明，ADC可能會(huì)提高免疫治療劑的療效。所涉及的機(jī)制是多種多樣的，以及增強(qiáng)免疫記憶和免疫調(diào)節(jié)蛋白（如PD－L1和MHC）的表達(dá)。一些ADC在具有完整免疫系統(tǒng)的臨床前模型中表現(xiàn)出更大的效力，支持其免疫調(diào)節(jié)功能的相關(guān)性。

多種HER2靶向ADC，包括trastuzumab emtansine， trastuzumab deruxtecan和disitamab vedotin，已在體外和體內(nèi)與ICI聯(lián)合測(cè)試，證實(shí)了與增強(qiáng)的歸巢和免疫效應(yīng)物激活相關(guān)的協(xié)同活性。KATE2研究是唯一一項(xiàng)公開發(fā)表的檢測(cè)ADC加ICI的隨機(jī)試驗(yàn)，該研究比較了預(yù)治療HER2＋乳腺癌患者中trastuzumab emtansine聯(lián)合atezolizumab對(duì)比trastuzumab emtansine聯(lián)合安慰劑的療效。聯(lián)合治療未能改善無進(jìn)展生存期（8．2 vs 6．2個(gè)月，P＝0．33），表明在HER2靶向治療同時(shí)添加ICI可能僅對(duì)PD－L1陽性人群有益。盡管在這項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中觀察到令人失望的結(jié)果，但在多種腫瘤中臨床探索仍在進(jìn)行。

此外，越來越多的臨床前證據(jù)表明，組合療法可能會(huì)恢復(fù)免疫敏感性。例如，在ICI難治性黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者模型中，AXL特異性ADCenapotamab vedotin與抗PD－1抗體聯(lián)合進(jìn)行了測(cè)試，其中ADC通過誘導(dǎo)T細(xì)胞浸潤和增強(qiáng)抗原提呈，增強(qiáng)了ICI活性并導(dǎo)致TME中的促炎性變化。

ADC聯(lián)合其他免疫療法

Polatuzumab vedotin已被證明通過增加AKT和ERK信號(hào)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞上CD20的表達(dá)，支持其與抗CD20抗體（例如利妥昔單抗）和CD20／CD3雙特異性抗體療法的聯(lián)合。此外，ADC和免疫調(diào)節(jié)劑的組合也正在其他疾病中探索，如多發(fā)性骨髓瘤。在臨床前模型中，belantamabmafodotin與OX40激動(dòng)劑的組合產(chǎn)生了協(xié)同抗腫瘤活性，增加了腫瘤內(nèi)T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的浸潤和活化。臨床上正在積極研究belantamabmafodotin的組合方案，如DREAMM－5研究（NCT04126200），該研究與多種免疫治療劑包括（抗ICOS抗體、OX40激動(dòng)劑以及γ－分泌酶抑制劑）以及抗PD－1抗體聯(lián)合給藥。初步結(jié)果表明，聯(lián)合抗ICOS抗體在重度預(yù)處理患者中具有良好的活性。

此外，ADC的設(shè)計(jì)不僅可以針對(duì)癌癥細(xì)胞，還可以調(diào)節(jié)TME的元素，如免疫細(xì)胞或成纖維細(xì)胞，從而改變免疫反應(yīng)性。例如，靶向CD73的ADC顯示出令人鼓舞的臨床前活性。此外，在臨床前模型中與pembrolizumab聯(lián)合使用時(shí)，靶向癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的ADC顯示出增強(qiáng)CD8＋T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性。

小結(jié)

作為單藥的ADC已證明具有抗腫瘤功效，并在多種實(shí)體瘤和血液瘤中獲得了批準(zhǔn)。學(xué)術(shù)界和工業(yè)界目前正在進(jìn)行廣泛的努力，通過確定新的靶點(diǎn)和增強(qiáng)其藥理作用來開發(fā)下一代ADC，以及基于目前ADC的聯(lián)合療法。

然而迄今為止，使用第一代和第二代ADC的組合方法成功有限，這可能歸因于幾個(gè)因素，例如靶點(diǎn)的非特異性表達(dá)導(dǎo)致正常組織中的不良反應(yīng)、重疊毒性、不同腫瘤克隆中的療效不足以及新出現(xiàn)的抗藥性機(jī)制。因此，需要深刻了解ADC的藥理學(xué)以及相關(guān)的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物組合，在特征良好的患者衍生異種移植模型中進(jìn)行臨床前評(píng)估，從而選擇最有前途的基于ADC的組合。相信未來基于ADC的聯(lián)合療法將展現(xiàn)出光明的前景。

參考文獻(xiàn)：

1．Antibody－drugconjugates： in search of partners of choice． Trends Cancer．2023 Feb 4

       原文標(biāo)題 : ADC聯(lián)合治療的研究進(jìn)展