新研究已經(jīng)確定了一種獨特的生物標志物，可能會導(dǎo)致新的診斷測試，以在癥狀出現(xiàn)之前改進對早期阿爾茨海默病的檢測。

《醫(yī)學(xué)快訊》

2023年2月8日消息

新墨西哥大學(xué)（University of New Mexico，UNM）神經(jīng)學(xué)家、醫(yī)學(xué)博士 Rawan Tarawneh 和她的同事在腦脊液中發(fā)現(xiàn)了一種新蛋白質(zhì)，可以可靠地檢測阿爾茨海默病中的內(nèi)皮損傷（大腦微血管內(nèi)層細胞的損傷）。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮損傷是導(dǎo)致認知障礙的重要因素，即使是在疾病癥狀出現(xiàn)前的最早階段。研究結(jié)果發(fā)表在《臨床和轉(zhuǎn)化神經(jīng)病學(xué)年鑒》（Annals of Clinical and Translational Neurology）上。

研究于2022年11月7日發(fā)表在《Annals of Clinical and Translational Neurology》（最新影響因子：5．430）雜志上

這些發(fā)現(xiàn)為超過 600 萬患有阿爾茨海默病的美國人帶來了一線希望，其中包括超過 43，000 名 65 歲及以上的新墨西哥人，因為他們可能會推動進一步藥物干預(yù)的研究，以防止對大腦內(nèi)皮細胞的損害。

“所有這些都是新的，” UNM 神經(jīng)病學(xué)系副教授 Tarawneh 說，她是 UNM 認知神經(jīng)病學(xué)科主任和記憶與衰老診所主任， “這些都是新穎而令人興奮的發(fā)現(xiàn)。”

在研究 700 名具有阿爾茨海默病生物標志物證據(jù)的認知正常參與者時，Tarawneh 與來自 UNM 和圣路易斯華盛頓大學(xué)（Washington University in St． Louis）奈特阿爾茨海默病研究中心 （Knight Alzheimer＇s Disease Research Center ，ADRC） 的研究人員一起進行了研究，其中包括基因組學(xué)核心主任 Carlos Cruchaga 博士。在奈特華盛頓 ADRC 注冊的研究參與者都接受了詳細的臨床、認知、MRI 和 PET 掃描以及生物標志物評估，其中包括測量一種稱為血管內(nèi)皮鈣粘蛋白 （vascular－endothelial cadherin ，VEC） 的新型內(nèi)皮損傷標志物。

研究小組發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，他們的腦脊液 VEC 水平甚至在記憶喪失開始之前就升高了。當與已建立的阿爾茨海默病生物標志物（如淀粉樣蛋白和 tau蛋白）結(jié)合時，VEC 的腦脊液水平提高了這些標志物檢測早期阿爾茨海默病病理的能力。

Tarawneh 說：“我們的研究表明，內(nèi)皮損傷在阿爾茨海默病病程的早期就起著重要作用，并且與記憶、認知功能和突觸可塑性直接相關(guān)。”

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，在這些早期臨床前階段，VEC 水平與認知結(jié)果的相關(guān)程度與淀粉樣蛋白和 tau 蛋白的相關(guān)程度相似，即使在針對小血管疾病的影像學(xué)測量進行調(diào)整時也是如此。

“我們發(fā)現(xiàn)我們可以可靠地測量阿爾茨海默病患者大腦中的內(nèi)皮損傷，并且內(nèi)皮損傷實際上與認知結(jié)果相關(guān)，其程度與淀粉樣蛋白和 tau 蛋白相似。我們還確定了內(nèi)皮影響記憶和學(xué)習(xí)的幾種通路獨立于淀粉樣蛋白和 tau，”她說，“所以，這證明，是的，內(nèi)皮細胞（血管的內(nèi)壁）與認知障礙有直接關(guān)系。”

多年來，研究人員專注于在顯微鏡下觀察到的腦組織變化，其中包括 β－淀粉樣蛋白和另一種稱為 tau 的蛋白質(zhì)。

β－淀粉樣蛋白是一種天然存在的蛋白質(zhì)，在阿爾茨海默病患者體內(nèi)，它以異常水平聚集在一起形成斑塊，聚集在神經(jīng)元之間并破壞細胞功能。Tau 蛋白是一種聚集在神經(jīng)元內(nèi)部的蛋白質(zhì)。在阿爾茨海默病中，tau 蛋白從作為神經(jīng)元結(jié)構(gòu)支撐的微管分離，并粘附在其他 tau 蛋白分子上，形成致密的纏結(jié)。

研究人員仍在努力確定這些變化中哪些可能導(dǎo)致阿爾茨海默病，哪些可能是這種疾病的結(jié)果。

長期以來，內(nèi)皮損傷被認為繼發(fā)于毒性淀粉樣蛋白和 tau 蛋白。然而，最近的研究已經(jīng)開始闡明內(nèi)皮細胞和其他血管成分在觸發(fā)導(dǎo)致阿爾茨海默病的一系列事件中的重要性。

該研究表明，不僅淀粉樣蛋白的毒性水平和 tau 蛋白的異常積累會導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，反之亦然：淀粉樣蛋白和 tau 蛋白水平的增加可能是由于內(nèi)皮損傷。

Tarawneh 說：“現(xiàn)在我們看到內(nèi)皮損傷可能是誘發(fā)事件，然后淀粉樣蛋白和 tau 蛋白是次生的。”

Tarawneh 假設(shè)某種形式的微循環(huán)衰竭發(fā)生在毛細血管中，內(nèi)皮細胞受損。

“一旦內(nèi)皮細胞受損，就會導(dǎo)致淀粉樣蛋白和 tau 蛋白聚集。然后淀粉樣蛋白和 tau 蛋白會導(dǎo)致進一步的內(nèi)皮損傷，因為它們有毒，”她說， “這是一個惡性循環(huán)。”

21世紀初，Tarawneh 的祖母被診斷出患有阿爾茨海默病。Tarawneh 對該領(lǐng)域缺乏研究感到沮喪，因此被迫從事神經(jīng)病學(xué)事業(yè)，并了解阿爾茨海默病患者的大腦會發(fā)生什么變化。

“即使是現(xiàn)在，我們能為患者提供的選擇也很少，”她說，“當你看到你的親人無法認出你時，親身經(jīng)歷這些是一種可怕的經(jīng)歷。那有一種令人心碎的感覺。”

展望未來，Tarawneh 說她想做更多的研究來了解內(nèi)皮細胞是如何參與阿爾茨海默病的。她說，這項工作可能會促進藥物干預(yù)預(yù)防和／或治愈內(nèi)皮損傷的進一步研究。

Tarawneh 說：“也許以它為目標將是治療這種疾病的一種方法。這是藥物發(fā)現(xiàn)的新途徑�！�

Tarawneh 計劃進一步開展這項研究�！拔业哪繕耸窃� UNM 招募越來越多的參與者，并從他們那里獲取腦脊液和血液樣本，這樣我們就可以驗證這些結(jié)果，并擴展我們之前的工作，”她說。

建立于1889年的新墨西哥大學(xué)

參考文獻

Source：University of New Mexico

Researcher identifies new biomarker of early－stage Alzheimer＇s disease

Reference：

Rawan Tarawneh et al， Vascular endothelial‐cadherin as a marker of endothelial injury in preclinical Alzheimer disease， Annals of Clinical and Translational Neurology （2022）． DOI： 10．1002／acn3．51685

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       原文標題 : 研究人員確定了早期阿爾茨海默病的新生物標志物