前言

自噬是一種調(diào)節(jié)機制，可去除不必要或功能失調(diào)的細胞成分，并回收代謝底物。針對腫瘤微環(huán)境中的應激信號，腫瘤細胞和免疫細胞中的自噬途徑發(fā)生改變，從而對腫瘤進展、免疫和治療產(chǎn)生不同影響。

最近的研究表明，自噬途徑參與免疫細胞亞群的存活和凋亡、分化、激活、效應器功能以及向腫瘤的轉(zhuǎn)運。同時，腫瘤自主自噬可以通過調(diào)節(jié)免疫反應改變腫瘤生長。此外，通過將免疫檢查點療法與自噬抑制劑相結(jié)合，可以消除自噬的促腫瘤作用。因此，自噬在癌癥治療中是一個復雜但很有前景的靶點。

腫瘤細胞的自噬

腫瘤微環(huán)境（TME），在癌癥進展、轉(zhuǎn)移和治療抵抗中起著關鍵作用。在TME中，腫瘤細胞中的自噬可由細胞內(nèi)和細胞外的應激信號誘導，包括代謝應激、缺氧、氧化還原應激和免疫信號。

代謝應激

TME攝取的營養(yǎng)不足會影響代謝機制，導致細胞內(nèi)代謝應激。為了應對代謝應激，腫瘤細胞通過上調(diào)營養(yǎng)轉(zhuǎn)運體和激活自噬重新構(gòu)建自己的代謝途徑。

在機制上，5′－AMP活化蛋白激酶（AMPK）和mTOR復合物1（mTORC1）是兩種相反的調(diào)節(jié)激酶，在營養(yǎng)缺乏的情況下改變自噬誘導。作為一種AMP傳感器，AMPK通過AMP和ATP比率的增加而被激活，而mTORC1的活性由于氨基酸缺乏而降低。這導致自噬起始前復合物中靶點的磷酸化，從而啟動自噬。

低氧應激

缺氧是實體瘤的特征，缺氧導致線粒體氧化磷酸化受到抑制，AMP與ATP的比率增加，AMPK激活，缺氧同時也抑制mTOR信號。此外，缺氧導致激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）激活，從而使LC3B和自噬相關蛋白5（ATG5）表達上調(diào)，并維持高水平的自噬。

氧化應激

氧化應激反應了自由基和抗氧化劑之間的不平衡�；钚匝酰≧OS）通過氧代謝和其他過程在細胞內(nèi)產(chǎn)生，過量的活性氧可能增加DNA損傷的風險并促進腫瘤的發(fā)生。作為對ROS升高的反應，毛細血管擴張性共濟失調(diào)突變（ATM）通過細胞質(zhì)中的肝激酶B1（LKB1）和AMPK代謝途徑激活TSC2腫瘤抑制因子，以抑制mTORC1并誘導自噬。氧化應激還可通過NF－κB介導的p62／SQSTM1上調(diào)促進自噬。

免疫信號

免疫信號可以調(diào)節(jié)TME中的自噬途徑。損傷相關分子模式（DAMP）和細胞因子是調(diào)節(jié)自噬反應的主要介質(zhì)。細胞外DAMP信號被細胞外或細胞內(nèi)模式識別受體感知，如Toll樣受體（TLR），當各種TLR識別DAMP并激活下游信號時，誘導自噬誘發(fā)生。

此外，在果蠅中，細胞因子如TNF和IL－6樣信號可以激活自噬，從而促進早期腫瘤生長和侵襲。TGF－β通過SMAD依賴和SMAD非依賴途徑增加BECN1、ATG5和ATG7的轉(zhuǎn)錄水平，并激活自噬，在體外可以延緩人肝細胞癌和乳腺癌細胞的凋亡。

自噬介導的免疫逃避

逃避抗腫瘤免疫反應是各種腫瘤的重要生存策略。最近的證據(jù)表明，自噬在腫瘤免疫逃避中起著重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，胰腺導管腺癌（PDAC）中MHC I類分子的下調(diào)是通過選擇性自噬降解介導的，抑制自噬釋放出強烈的抗腫瘤免疫反應。

另一方面，MDSCs在TME中發(fā)揮免疫抑制作用，有研究證明MDSC中的自噬是抑制黑色素瘤抗腫瘤免疫活性的關鍵機制。MDSC免疫細胞中的自噬是降解MHC II類分子的中心，阻止抗腫瘤T細胞的啟動和激活。

自噬與耐藥性

自噬作為（癌癥）細胞應對威脅性應激源的機制，被認為是癌癥治療中治療抵抗的重要機制。已有證據(jù)表明腫瘤細胞對順鉑的耐藥性至少部分是由卵巢癌細胞系中自噬增加介導的。類似的證據(jù)表明順鉑、阿霉素和甲氨蝶呤通過抑制骨肉瘤中的自噬來克服化療耐藥性。

有趣的是，例如順鉑和自噬之間的相互作用是一個連續(xù)統(tǒng)一體，甚至在體外和體內(nèi)對某些化療藥物本身不具有耐藥性的細胞中，添加自噬抑制劑，如氯喹（CQ）也可以提高治療效果。這已在腎上腺皮質(zhì)癌的小鼠模型、結(jié)腸癌細胞系和5－氟尿嘧啶以及替莫唑胺誘導的膠質(zhì)瘤細胞的細胞毒性中得到證實。

除此之外，對基于抗體的治療也進行了類似的結(jié)果，例如在曲妥珠單抗耐藥的乳腺癌細胞中，使用CQ的自噬抑制導致腫瘤的幾乎完全消除。同樣，使用CQ抑制自噬也能夠有效對抗貝伐單抗誘導的結(jié)直腸癌細胞自噬，減少體內(nèi)小鼠腫瘤模型中的腫瘤生長。

自噬在腫瘤治療中的研究現(xiàn)狀

自噬抑制劑分為針對ULK1／ULK2或VPS34的早期抑制劑，如SBI－0206965、3MA和wortmannin，以及針對溶酶體的晚期抑制劑，如CQ、羥基氯喹（HCQ）、巴非霉素A1和莫能菌素，CQ和HCQ通過干擾溶酶體酸化抑制自噬體降解。然而，在臨床試驗中，HCQ單一療法未能控制晚期胰腺癌患者的腫瘤生長，目前多將自噬抑制與其他癌癥治療相結(jié)合，以提高治療效果。

化療

癌癥中的高自噬通量與化療反應降低相關，并與癌癥患者的低生存率相關。臨床前研究表明，抑制自噬可以克服NSCLC、膀胱癌、甲狀腺癌和胰腺癌的化療耐藥性。此外，一些研究的結(jié)果表明，自噬抑制可能與MEK–ERK信號的抑制產(chǎn)生協(xié)同作用。

2014年的一項早期II期研究使用HCQ單一療法治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，這些患者以前曾通過其他方法治療，主要終點為兩個月的無進展生存期。結(jié)果，不同患者的自噬水平不同程度地降低，但主要終點沒有顯著改善。另一項聯(lián)合HCQ、吉西他濱和nab紫杉醇治療晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的研究也未能證明延長12個月的總生存期。然而，重要的是，采用HCQ的患者顯示出了顯著且更好的應答率（38．2％對21．1％）。

放療

自噬在保護腫瘤細胞免受放射治療引起的細胞死亡方面起著關鍵作用。在乳腺癌細胞中，輻射誘導自噬相關基因的表達，伴隨自噬體的積累。在放療的同時短期抑制自噬可增強放療對耐藥癌細胞的細胞毒性。同樣，低氧通過誘導自噬增強A549肺癌細胞的放射抗性。

在膠質(zhì)母細胞瘤中，放射治療通過增加哺乳動物STE20樣蛋白激酶4（MST4）的表達誘導自噬，該蛋白激酶通過ATG4B磷酸化來刺激自噬。小分子抑制劑NSC185058（靶向ATG4B）與放療聯(lián)合使用，可損害膠質(zhì)母細胞瘤的顱內(nèi)異種移植生長，并延長治療小鼠的生存期。因此，靶向腫瘤自噬可能增強放射治療的療效。事實上，在癌癥患者的臨床試驗中，已經(jīng)利用了自噬抑制劑與放射治療相結(jié)合。

免疫療法

利用免疫系統(tǒng)是對抗癌癥的重要途徑。抑制自噬可能會損害系統(tǒng)免疫，因為自噬涉及免疫系統(tǒng)發(fā)育和效應T細胞的存活和功能。然而，在黑色素瘤和乳腺癌的臨床前模型中，CQ在短時間內(nèi)對自噬的系統(tǒng)性抑制并沒有損害T細胞功能。數(shù)據(jù)表明，免疫系統(tǒng)可能對某種程度的自噬抑制具有耐受性。然而，鑒于自噬可以調(diào)節(jié)腫瘤免疫反應，靶向自噬可以提高免疫治療的療效，克服免疫治療的耐藥性。

例如，使用抑制劑SB02024或SAR405抑制VPS34激酶活性導致TME中CCL5、CXCL10和IFN－γ水平升高，從而使黑色素瘤和結(jié)直腸癌模型中NK細胞和T細胞腫瘤浸潤水平升高。在這些模型中，VPS34抑制也逆轉(zhuǎn)了抗PD1或抗PD－L1治療的耐藥性。此外，CQ治療可阻斷自噬介導的MHC I類降解，與雙重ICB治療（抗PD1和抗CTLA4抗體）協(xié)同作用，在胰腺癌小鼠模型中產(chǎn)生增強的抗腫瘤免疫反應。

因此，靶向自噬可能增強免疫治療。目前正在進行HCQ聯(lián)合免疫治療治療不同類型癌癥患者的臨床試驗。

此外， CAR－T細胞療法在治療血液腫瘤方面取得了臨床成功，但在治療實體癌方面依然療效有限。自噬調(diào)節(jié)可能為使用CAR－T細胞治療的癌癥患者提供一些益處。眾所周知，TME是實體瘤中CAR－T細胞浸潤和功能的屏障，鑒于自噬抑制可重塑TME并促進TH1型趨化因子的產(chǎn)生，自噬抑制可促進CAR－T細胞向腫瘤的轉(zhuǎn)運，CAR－T細胞的自噬增強可能支持T細胞在TME中的適應性和存活。此外，腫瘤自噬抑制可能導致抗原表達增加，從而增強CAR－T細胞介導的腫瘤殺傷作用。最后，自噬抑制可能改善細胞因子釋放綜合征并為患者帶來臨床益處�？偟膩碚f，抑制自噬以提高免疫治療效果的潛力是一個不斷探索的有希望的領域。

小結(jié)

自噬是腫瘤生物學、免疫學等多個領域研究的重要機制。鑒于TME中不同細胞中的不同因子可誘導自噬，其誘導和激活可促進或抑制腫瘤進展。T細胞亞群中的自噬可能在抗腫瘤免疫反應中發(fā)揮積極作用，而腫瘤細胞中的功能性自噬可能支持腫瘤抗原呈遞和識別，在這種情況下，抑制自噬可能有害于抗腫瘤免疫。另一方面，自噬途徑可能與腫瘤細胞存活、腫瘤抗原降解、TH1型趨化因子減少、Treg細胞和MDSC增強有關。因此，以自噬為系統(tǒng)靶向的癌癥治療方法具有挑戰(zhàn)性。

因此，為了在腫瘤免疫治療中靶向自噬途徑，探索主要免疫細胞亞群中自噬的生物學活性至關重要。最近的研究已經(jīng)開始評估T細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞的自噬途徑。未來的工作可能會擴展到B細胞、NK細胞和NKT細胞。此外，隨著癌癥的進展，自噬途徑會隨著TME中不同刺激的反應而動態(tài)改變，必須了解自噬如何同時參與TME中免疫細胞、腫瘤細胞和基質(zhì)細胞的功能和存活的機制，這樣才能夠最終使癌癥患者獲得臨床益處。

參考文獻：

1．Autophagy in tumour immunity and therapy． NatRev Cancer． 2021 May； 21（5）： 281–297．

2． Autophagy in Cancer Therapy－Molecular Mechanisms and Current Clinical Advances． Cancers （Basel）． 2021 Nov8；13（21）：5575．

       原文標題 : 腫瘤免疫治療前沿中的自噬