前言

癌癥是全世界疾病死亡的主要原因之一，盡管最近在癌癥治療方面取得許多進(jìn)展，例如嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞或抗體偶聯(lián)藥物（ADC），但仍需要識別腫瘤細(xì)胞表達(dá)的新靶點(diǎn)，開發(fā)用于腫瘤治療的創(chuàng)新療法。其中，IL-1RAP最近顯示出成為癌癥治療新靶點(diǎn)之一的巨大潛力。

IL-1RAP參與IL-1家族的三種信號通路：白介素-1受體（IL-1R）、白介素33受體（IL-33R）和白介素36受體（IL-36R），這些途徑均顯示出促腫瘤活性。此外，發(fā)現(xiàn)IL-1RAP在幾種癌癥中上調(diào)，包括血液腫瘤以及實體腫瘤（胰腺、結(jié)直腸和乳腺腫瘤）。該蛋白顯示出巨大的治療潛力，目前正在進(jìn)行針對IL-1RAP兩種療法的臨床試驗，一種是CAR-T細(xì)胞療法，另一種是激活抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）或直接阻斷IL-1RAP的抗體免疫療法。

IL-1超家族

IL-1超家族由多種細(xì)胞因子及其受體組成。目前，IL-1超家族中已描述了11種細(xì)胞因子、5種受體和5種共受體。雖然大多數(shù)細(xì)胞因子都已有研究，但一些細(xì)胞因子（IL-37、IL-38）和受體（SIGIRR、IL-1RAPL1/2）的確切功能尚未完全了解。

IL-1家族成員通常根據(jù)其共受體分為四個亞家族：（i）IL-1，（ii）IL-33，（iii）與共受體IL-1RAP協(xié)同工作的IL-36亞家族，以及（iv）與不同共受體結(jié)合的IL-18亞家族。

IL-1RAP的結(jié)構(gòu)和信號通路

IL-1RAP是IL-1受體家族的成員。IL-1R超家族的所有蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)都有很大的同源性。與該家族的大多數(shù)其他受體一樣，IL-1RAP的分子結(jié)構(gòu)由三重免疫球蛋白（Ig）外結(jié)構(gòu)域（D1、D2和D3）和TIR C末端內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成，并能激活NF-κB和MAPK通路。

與許多其他蛋白質(zhì)一樣，IL-1RAP可以通過選擇性剪接表達(dá)幾種亞型。IL-1RAP包括4種亞型：2種可溶性形式和2種膜形式。mIL-1RAP，最初被稱為IL1-R3，mIL-1RAP參與免疫過程突觸發(fā)生中的突觸分化；sIL-1RAP，由mIL-1RAP的胞外域形成。sIL-1RAP可以結(jié)合可溶性形式的IL-1RII，并增加其對IL-1α和IL-1β的親和力，sIL-1RAP在IL-1信號的負(fù)調(diào)節(jié)中起作用；sIL-1RAPβ：這是第二種可溶性形式，這種可溶性同種型的增加和膜形式的減少導(dǎo)致IL-1信號的抑制，以誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡機(jī)制；IL-1RAPb（也稱為AcPb），其結(jié)構(gòu)與mIL-1RAP的不同之處在于擴(kuò)展的C-末端結(jié)構(gòu)域（增加了140個氨基酸）和改變的TIR結(jié)構(gòu)域。

IL-1RAP不能直接結(jié)合IL-1，其與IL-1R形成復(fù)合物，其結(jié)合IL-1的親和力高于單獨(dú)的IL-1R。IL-1家族細(xì)胞因子（IL-1α、IL-1β、IL-33、IL-36α、IL-36β和IL-36γ）與其主要受體（IL-1R I和IL-1R II、IL-33R/ST2、IL-36R/IL-1Rrp2）和IL-1RAP結(jié)合的一般模式如下：細(xì)胞因子結(jié)合其主要受體，誘導(dǎo)IL-1RAP的募集。受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域和IL-1RAP的細(xì)胞內(nèi)TIR結(jié)構(gòu)域形成二聚體，這是招募和結(jié)合幾種細(xì)胞內(nèi)蛋白和激酶所必需的，如Toll相互作用蛋白（Tollip）、髓系分化因子88（MyD88）、IL-1R相關(guān)激酶（IRAK）家族成員和TNF受體相關(guān)因子6（TRAF-6）。這些蛋白隨后觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)，誘導(dǎo)NF-κB和AP-1依賴性的促炎細(xì)胞因子、趨化因子和炎癥反應(yīng)的表達(dá)。

IL-1RAP在癌癥中的表達(dá)

在過去幾十年中，IL-1RAP在腫瘤微環(huán)境中和腫瘤細(xì)胞表面的表達(dá)被廣泛研究。首先，在血液系統(tǒng)癌癥中觀察到IL-1RAP過表達(dá)，如慢性粒細(xì)胞白血�。–ML）和急性髓細(xì)胞白血�。ˋML）。其次，IL-1RAP也在幾種實體癌中過度表達(dá)，影響不同的器官。

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是最常見的胰腺癌，具有高度的侵襲性。使用免疫組化（IHC）和單細(xì)胞RNA-seq，發(fā)現(xiàn)PDAC患者樣本中IL-1RAP過度表達(dá)（81%）。14個PDAC細(xì)胞系中也觀察到IL-1RAP過表達(dá)，在人A6L細(xì)胞系中表達(dá)最高。

尤因肉瘤是兒童和青少年第二常見的骨腫瘤，其特征是小圓細(xì)胞過度表達(dá)CD99。同時，也觀察到高水平的IL-1RAP mRNA，多個Ewing肉瘤細(xì)胞系的蛋白質(zhì)表達(dá)水平也通過Western blotting得到證實。此外，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、膠質(zhì)瘤、三陰性乳腺癌（TNBC）、胃腺癌、宮頸癌的細(xì)胞系中也都觀察到IL-1RAP的過表達(dá)。

IL-1RAP在腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中的作用

已有證據(jù)表明IL-1RAP在腫瘤促進(jìn)、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過程的許多階段中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，使用shRNA對患者的原發(fā)性AML細(xì)胞下調(diào)IL-1RAP導(dǎo)致原發(fā)性細(xì)胞集落形成能力降低和凋亡增加。其次，使用靶向IL-1RAP的抗體阻斷其功能也顯示THP-1細(xì)胞（AML細(xì)胞）的凋亡和分化增加，同時細(xì)胞生長減少。這些結(jié)果表明IL-1RAP在AML進(jìn)展中起著重要作用。

此外，研究還觀察了IL-1RAP在胰腺導(dǎo)管腺癌和胃腺癌中腫瘤發(fā)展中的作用。在PDAC細(xì)胞系A(chǔ)6L中，IL-1RAP的抑制降低了PDAC細(xì)胞的生存能力及其集落生長能力。它還導(dǎo)致PDAC的侵襲性降低，并導(dǎo)致顯著的G0/G1細(xì)胞周期停滯。在IL-1RAP敲低的細(xì)胞中，參與IL-1RAP途徑的增殖性磷酸化/活化ERK（MAPK）水平降低。在胃腺癌中，IL-1RAP的抑制在體外和體內(nèi)均導(dǎo)致腫瘤增殖、遷移和侵襲減少�？傊�，PDAC和胃腺癌的這些結(jié)果傾向于證實IL-1RAP在實體癌和血液癌的發(fā)展中起重要作用。

同時，其他研究探究了IL-1RAP在腫瘤發(fā)展的特定階段的作用：免疫逃逸能力、腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過程中的失巢抵抗。

IL-1RAP在腫瘤微環(huán)境中的作用

炎癥現(xiàn)在被認(rèn)為是癌癥的標(biāo)志，其對腫瘤發(fā)展的影響由TME中發(fā)現(xiàn)的許多相互關(guān)聯(lián)的因素驅(qū)動：細(xì)胞因子、趨化因子、先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和缺氧。IL-1R軸已被證明在TME中的幾個免疫細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。

首先，在黑色素瘤中觀察到，TME的腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞之間的相互作用會啟動IL-1信號級聯(lián)，從而產(chǎn)生CXCR2刺激分泌。最終，這將提高黑素瘤細(xì)胞對MAPK信號抑制療法（如vemurafenib、selumetinib）的抵抗。

其次，已知IL-1β/IL-1R通路對Th17細(xì)胞的早期分化和增殖至關(guān)重要。這些Th17細(xì)胞將產(chǎn)生IL-17，其促進(jìn)小鼠黑色素瘤和膀胱癌的腫瘤生長和血管生成。

第三，在HPV陰性口咽鱗狀細(xì)胞癌（OPSCC）中，已經(jīng)證明IL-1/IL-1R軸負(fù)責(zé)趨化因子CXCL8的產(chǎn)生，趨化因子將招募中性粒細(xì)胞進(jìn)入TME。這些腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）與OPSCC的不良預(yù)后相關(guān)。

此外，除了對腫瘤細(xì)胞的直接作用促進(jìn)其增殖和腫瘤生長外，IL-1RAP還參與TME以促進(jìn)血管生成、基質(zhì)重塑以及TME成分產(chǎn)生的細(xì)胞因子和生長因子�？傊�，IL-1超家族在TME中的參與復(fù)雜作用網(wǎng)絡(luò)，不同的信號軸可以發(fā)揮抗腫瘤或促腫瘤功能，這取決于癌癥的類型和級別、炎癥狀態(tài)以及它們相互作用的細(xì)胞。該領(lǐng)域的進(jìn)一步研究可能顯示出闡明發(fā)病機(jī)制或確定新的治療靶點(diǎn)的巨大潛力。

靶向IL-1RAP的癌癥治療

目前，靶向IL-1RAP的療法大多處于臨床前開發(fā)階段，部分進(jìn)入臨床開發(fā)。其中大多數(shù)是基于靶向IL-1RAP的阻斷抗體。

一家瑞典公司Cantargia AB多年來一直致力于將IL-1RAP作為多種癌癥的靶點(diǎn)。他們研究了慢性和急性髓細(xì)胞白血�。–ML和AML）以及幾種實體瘤中的IL-1RAP。目前，正在臨床測試抗IL-1RAP抗體在這些疾病中的療效。已有臨床實驗的中期安全性結(jié)果，證明其抗體Nadunolimab耐受性良好，未報告急性毒性。

此外，法國的一個團(tuán)隊開發(fā)了能夠靶向IL-1RAP的CAR-T細(xì)胞。目前，正在臨床進(jìn)行兩項臨床實驗（NCT02842320和NCT04169022），尚未發(fā)表任何結(jié)果。

小結(jié)

在過去十年中，新的研究發(fā)現(xiàn)了IL-1RAP在IL-1超家族信號通路中的作用及其在腫瘤發(fā)展和進(jìn)展中的作用。IL-1RAP現(xiàn)在被認(rèn)為是幾種血液學(xué)和實體癌的有前途的治療靶點(diǎn)。目前，已開發(fā)了靶向IL-1RAP的特異性療法：基于抗體的療法和CAR-T細(xì)胞療法。隨著實驗的進(jìn)展，期待這個新靶點(diǎn)能夠給我們帶來驚喜！

參考文獻(xiàn)：

1. IL-1RAP, a Key Therapeutic Target in Cancer.Int J Mol Sci.2022 Dec; 23(23): 14918.

       原文標(biāo)題 : 靶點(diǎn)說 | IL-1RAP