前言

肺癌是最常見(jiàn)的腫瘤疾病，全世界每年有超過(guò)200萬(wàn)例病例和近180萬(wàn)人死亡，其中大約85%的肺癌患者被診斷為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，肺腺癌(LUAD)和肺鱗狀細(xì)胞癌(LUSC)是NSCLC最常見(jiàn)的亞型。過(guò)去的20年中，NSCLC的治療已從經(jīng)驗(yàn)性使用細(xì)胞毒性藥物發(fā)展為通過(guò)靶向疾病特定分子亞型的耐受性及效果更好的方案。

NSCLC是腫瘤學(xué)中個(gè)性化藥物開(kāi)發(fā)的前沿，其生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)療法的數(shù)量不斷增加，旨在治療具有驅(qū)動(dòng)突變的腫瘤，如EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MEK、MET、RET、KRAS抑制劑，以及最近的HER2抑制劑。此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）也徹底改變了NSCLC的治療模式。 

當(dāng)前的治療

無(wú)驅(qū)動(dòng)突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC

對(duì)于無(wú)驅(qū)動(dòng)突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC，靶向PD-1或PD-L1的ICI是一線治療的基石，用作單藥治療，與化療聯(lián)合使用，或與其他ICI聯(lián)合使用。方法的選擇主要取決于PD-L1表達(dá)水平和組織學(xué)亞型。在腫瘤中PD-L1高水平表達(dá)（≥50%）的患者中，最常見(jiàn)的是PD-1抑制劑pembrolizumab （Keytruda）；PDL1抑制劑atezolizumab（Tecentriq）和PD-1抑制劑cemiplimab（Libtayo）。

腫瘤PD-L1低表達(dá)（1-49%）或陰性（<1%）的患者通常接受pemrolizumab聯(lián)合鉑類化療，或不太常見(jiàn)的atezolizumab聯(lián)合鉑類化療。PD-1抑制劑nivolumab（Opdivo）和CTLA4抑制劑ipilimumab（Yervoy）被批準(zhǔn)用于腫瘤PD-L1表達(dá)≥1%的患者，提供了無(wú)化療的選擇。無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，Nivolumab聯(lián)合ipilimumab和有限化療也被批準(zhǔn)。

2022年11月，F(xiàn)DA基于III期POSEIDON試驗(yàn)，批準(zhǔn)PD-L1抑制劑durvalumab（Imfinzi）聯(lián)合tremelimumab（Imjudo）和鉑類化療用于無(wú)EGFR突變或ALK易位的轉(zhuǎn)移性NSCLC。同一個(gè)月，F(xiàn)DA根據(jù)EMPOWER-Lung III期試驗(yàn)，批準(zhǔn)了cemiplimab聯(lián)合鉑類化療作為無(wú)EGFR、ALK或ROS1異常的轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療方案。

具有驅(qū)動(dòng)突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC

EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）osimertinib（Tagrisso）是治療EGFR突變NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)藥物，alectinib（Alecensa）是治療ALK易位陽(yáng)性NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)藥物。其他幾種EGFR和ALK TKI也可用一線或后線治療。EGFR/cMET雙特異性抗體amivantamab（Rybrevant）和EGFR TKI mobocertinib（Exkivity）是EGFR外顯子20插入突變患者的選擇，這些患者對(duì)經(jīng)典EGFR抑制劑反應(yīng)不佳。

ROS1抑制劑包括crizotinib（Xalkori）和entrectinib（Rozlytrek）被批準(zhǔn)用于ROS1突變的NSCLC。BRAF抑制劑dabrafenib（Tafinar）和MEK抑制劑trametinib（Mekinst）的組合被批準(zhǔn)用于BRAF-V600E突變的 NSCLC。Capmatinib（Tabrecta）和tepotinib（Tepmetko）可用于MET外顯子14跳躍突變患者，而selpercatinib（Retevmo）和pralsetinib（Gavreto）可用于RET融合的NSCLC。

Sotolasib（Lumakras）是首個(gè)獲得FDA加速批準(zhǔn)的KRAS抑制劑，用于經(jīng)先前治療的轉(zhuǎn)移性KRAS-G12C NSCLC。根據(jù)第二階段的KRYSTAL-1試驗(yàn)，于2022年12月FDA加速批準(zhǔn)了adagrasib（Krazati），adagrasib與多西他賽的III期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。2022年8月，基于二期DESTINY-Lung02試驗(yàn)，抗體偶聯(lián)藥物trastuzumab deruxtecan（Enhertu）成為首個(gè)獲得FDA加速批準(zhǔn)的HER2靶向治療用于HER2突變轉(zhuǎn)移性NSCLC。使用生物標(biāo)志物靶向療法治療的驅(qū)動(dòng)基因突變患者可以在后線進(jìn)行免疫治療。

不可切除的局部晚期NSCLC

不可切除的III期NSCLC采用多模式治療，包括序貫或同時(shí)的放化療。Durvalumab被批準(zhǔn)用于該條件下放化療后的治療，但在歐洲僅限于PD-L1表達(dá)≥1%的患者。durvalumab和其他上市ICI的此類臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

局限性和可切除的局部晚期NSCLC

局部I–II期NSCLC患者接受具有治療目的的手術(shù)或放療，而大多數(shù)IB或II期NSCL患者接受輔助雙重化療�？汕谐�的III期NSCLC患者主要采用新輔助化療（放療）或手術(shù)治療，然后進(jìn)行化療或放化療。在IB–IIIA期非小細(xì)胞肺癌中，EGFR外顯子19缺失或外顯子21替代突變的患者有條件在切除后接受osimertinib治療。atezolizumab被批準(zhǔn)用于某些切除和化療后PD-L1陽(yáng)性的II–IIIA期NSCLC患者。2022年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了用于可切除NSCLC的新輔助nivolumab加鉑類化療。其他一些已上市的ICI和生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)療法正在評(píng)估中。 

新興療法

根據(jù)Clarivate的數(shù)據(jù)，截至2023年1月12日，NSCLC擁有腫瘤學(xué)領(lǐng)域最具活力的管線之一，有330多種藥物正在積極的臨床開(kāi)發(fā)中。后期管線跨越了廣泛的作用機(jī)制和藥物類別。

ICI在NSCLC管線中占有重要地位。許多新型PD-1/PD-L1抑制劑正處于III期開(kāi)發(fā)階段，例如retifanlimab。TIGIT是一種新的免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)，在三期中有幾個(gè)候選。盡管在兩個(gè)三期試驗(yàn)（SKYSCRAPER-01和SKYS CRAPER-02）中，以 tiragolumab為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法遭遇挫折，但tiragolumab聯(lián)合atezolizumab對(duì)比durvalumab的III期試驗(yàn)（SKYSCRAPER）仍在進(jìn)行中。其他新型檢查點(diǎn)靶標(biāo)包括CD73和NKG2A，III期 PACIFIC-9 試驗(yàn)正在測(cè)試oleclumab（抗CD73）或monalizumab（抗NKG2A）聯(lián)合durvalumab在不可切除的III期NSCLC患者中的效果。

此外，在之前未經(jīng)治療的具有某些EGFR突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC的MARIPOSA III期試驗(yàn)中，正在評(píng)估EGFR TKI lazertinib聯(lián)合amivantamab 與osimertinib的對(duì)比。第三階段MARIPOSA-2試驗(yàn)正在測(cè)試amivantamab聯(lián)合化療加或不加lazertinib用于先前經(jīng)osimertinib治療的患者。HER3靶向ADC patritumab deruxtecan用于某些EGFR突變型的III期NSCLC患者，正在進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)（HERTHENA-Lung01）。

多靶向血管生成抑制劑lenvatinib正在轉(zhuǎn)移性NSCLC中進(jìn)行評(píng)估。III期LEAP-008試驗(yàn)比較了既往免疫治療和化療后，lenvatinib單藥或聯(lián)合pembrolizumab與多西他賽的療效。第三階段LEAP-006試驗(yàn)正在評(píng)估將lenvatinib添加到pembrolizumab和化療中作為一線治療對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期的益處。但在LEAP-007的III期試驗(yàn)中，PD-L1陽(yáng)性的既往未治療患者中，lenvatinib加pembrolizumab未能提高總生存率，這給LEAP-006蒙上了一層陰影。

MET是EGFR TKI獲得性耐藥的生物標(biāo)志物。三期SAFFRON試驗(yàn)正在先前經(jīng)osimertinib治療的EGFR突變和MET過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，評(píng)估MET抑制劑savolitinib聯(lián)合osimertinib治療中的效果。Telisotuzumab vedotin是一種抗MET ADC，目前正處于III期臨床開(kāi)發(fā)階段，用于先前治療過(guò)的MET過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

兩種TROP2靶向ADC，sacituzumab govitecan和datopotamab deruxtecan，正在先前經(jīng)免疫治療和化療后的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。datopotamab deruxtecan還在其他III期試驗(yàn)中，與一線pembrolizumab聯(lián)合或不聯(lián)合化療進(jìn)行測(cè)試。

NSCLC治療藥物的市場(chǎng)情況

根據(jù)Clarivate 的數(shù)據(jù)，非小細(xì)胞肺癌藥物在主要市場(chǎng)的銷售額總計(jì)241億美元，主要由ICI主導(dǎo)（145億美元；60%的份額），pembrolizumab是最暢銷的藥物（99億美元）。

EGFR靶向療法和ALK/ROS1抑制劑分別達(dá)到39億美元和16億美元，這主要得益于osimertinib（33億美元，銷售額第二高的藥物）和alectinib（9.1億美元）的強(qiáng)勁銷售。細(xì)胞毒性藥物的銷售額達(dá)到24億美元，超過(guò)血管生成抑制劑（11億美元）。2021年，BRAF、MEK、MET、RET和KRAS抑制劑的總銷售額為6.5億美元。

預(yù)計(jì)到2031年，NSCLC藥物市場(chǎng)將增加一倍，達(dá)到480億美元。預(yù)計(jì)ICI將獲得超過(guò)一半的銷售額（260億美元），Pembrolizumab將保持其最高地位（164億美元）。此外，預(yù)計(jì)到2031年，EGFR靶向療法的銷售額將達(dá)到115億美元；osimertinib的持續(xù)品牌擴(kuò)張將是主要的銷售驅(qū)動(dòng)因素（102億美元）。ALK和ROS1抑制劑預(yù)計(jì)將獲得39億美元的收入，其中alectinib的收入為18億美元。BRAF、MEK、MET、RET、KRAS和HER2抑制劑的增長(zhǎng)將相對(duì)緩慢（加起來(lái)29億美元），因?yàn)檫@些驅(qū)動(dòng)基因突變非常罕見(jiàn)，在某些情況下，還存在同類競(jìng)爭(zhēng)。血管生成抑制劑預(yù)計(jì)將收入12億美元，其中l(wèi)envatinib收入5.6億美元�？笻ER3和抗TROP2ADC的銷量可能會(huì)很低。

參考文獻(xiàn)：

1. Thenon-small-cell lung cancer drug market. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jan 23.  

       原文標(biāo)題 : 非小細(xì)胞肺癌的藥物治療和市場(chǎng)