前言

免疫介導的炎癥性疾病(IMID)是一組常見的、臨床多樣化的疾病，包括類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、脊柱關(guān)節(jié)炎(SpA)、結(jié)締組織疾病、皮膚炎癥性疾病（包括銀屑病和特應性皮炎）、炎癥性腸病(IBD)、哮喘和自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病如多發(fā)性硬化癥。

1948年首次使用可的松治療RA是IMID治療史上最重要的進展之一。在20世紀下半葉，迅速發(fā)展的制藥工業(yè)使幾種常規(guī)免疫抑制劑得以實現(xiàn)化學合成，如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、他克莫司和霉酚酸酯。隨后的研究證實了幾種免疫靶點的臨床相關(guān)性，如IL-1、IL-6、IL-17、IL-23、B淋巴細胞刺激因子（BLyS）和IFN-α受體、細胞表面標記物如CD20和CD52、共刺激分子如細CTLA-4和PD-1，以及信號通路分子如Janus激酶（JAK）和酪氨酸激酶2（Tyk2），一系列不同的靶向治療和免疫治療獲得了監(jiān)管部門的批準。然而，并非所有IMID患者對靶向治療都有反應，許多患者在治療后有復發(fā)。

因此，迫切需要在IMID領(lǐng)域積極開發(fā)新的治療策略，如雙特異性抗體（BsAbs）、納米抗體和納米顆粒、治療性疫苗、siRNA干擾、自體造血干細胞移植（aHSCT）和CAR-T細胞。盡管這些新的治療策略中的大多數(shù)仍在臨床前和臨床中進行評估，但它們已經(jīng)在未來改善IMID患者方面展現(xiàn)出良好的前景。

靶向治療的聯(lián)合應用

兩個或多個互補途徑可以同時或依次靶向，首先誘導自身免疫性疾病緩解，然后恢復免疫耐受狀態(tài)，防止疾病過程的再激活。例如B細胞活化因子（BAFF）在利妥昔單抗誘導的B細胞清除后表達上調(diào)，導致B細胞活化和存活，基于這種機制，一些聯(lián)合應用已經(jīng)在不同適應癥中進行測試，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征或系統(tǒng)性硬化癥。

2021年公布的兩項III期試驗結(jié)果表明，在干燥綜合征中，belimumab和利妥昔單抗的聯(lián)合治療顯示，隨著時間的推移，EULAR干燥綜合征疾病活動指數(shù)（ESSDAI）和刺激唾液流有改善的趨勢，這一趨勢在治療后持續(xù)存在。而在另一項SLE的臨床實驗中，belimumab和利妥昔單抗的聯(lián)合應用沒有顯著提高SLE患者的疾病控制率。此外，在這兩項研究中，與單獨的belimumab和利妥昔單抗相比，沒有發(fā)現(xiàn)額外的安全問題。

最近，法國發(fā)表了一項大型前瞻性多中心隊列研究的結(jié)果，該研究調(diào)查了143名IMID患者的150種靶向治療組合�；颊咧饕�患有炎癥性腸�。�77.6%）、脊椎關(guān)節(jié)炎（44%）和RA（9.1%），其中一半患者患有兩種或兩種以上聯(lián)合IMID。最常見的靶向治療組合是TNFi聯(lián)合Vedolizumab（30%）或Ustekinumab（28.7%）。從結(jié)果來看，50%的患者報告的結(jié)果得到了顯著改善，27%的患者獲得了輕度至中度改善。聯(lián)合治療期間的嚴重感染估計為4.51/100每患者年，1年后未中斷治療的維持率估計為74.9%。

雙特異性抗體

在自身免疫性疾病中，BsAbs的治療作用主要涉及通過靶向表面標記物或中和炎性細胞因子來預防幼稚T細胞與抗原呈遞細胞（APC）或B淋巴細胞之間的免疫相互作用。這些靶點集中于B細胞（CD19、FcγRIIb、BAFF、B7RP1、CD32B和CD79B）或APC（CD86）上的表面受體，以及促炎T細胞調(diào)節(jié)因子（IL-1、IL-4、TNF-α、IL-13和IL-17）。

關(guān)于IMID，到目前為止，已有十幾種BsAb在臨床試驗中進行了評估。第一種被批準用于治療IMID的雙特異性單克隆抗體是bimekizumab，它于2021年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于治療成人中重度斑塊狀銀屑病。Bimekizumab靶向兩種細胞因子，IL17A和IL17F，它們參與銀屑病的炎癥過程。通過阻斷IL17A和IL17F，與以前僅針對IL17A的治療相比更有效。Tibulizumab (LY3090106)是禮來開發(fā)的四價雙特異性抗體，包含兩種獨立作用的二價抗體，靶向BAFF和IL17A；AMG570靶向誘導型T細胞共刺激配體（ICOSL）和BAFF；bsHexAb是一種六價雙特異性抗體，靶向CD20和CD22；MT-6194是一種同時靶向IL17A和IL6R的BsAb。

納米抗體

納米抗體相比單克隆抗體在生產(chǎn)、結(jié)構(gòu)、溶解度以及對pH和溫度范圍的耐受性方面具有額外的優(yōu)勢，很可能成為IMID靶向治療的下一個重要領(lǐng)域。到目前為止，已經(jīng)在臨床試驗中評估了十多個納米抗體。

Ozoralizumab（ATN-103/TS-152）是一種三價雙特異性納米抗體，可有效中和TNFα并與人血清白蛋白結(jié)合以增加其體內(nèi)半衰期。它包括兩個抗TNFα納米抗體和一個白蛋白結(jié)合納米抗體。最近公布了其在RA中的II/III期和III期臨床試驗（OHZORA和NATSUZORA研究）的結(jié)果。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，Ozoralizumab達到主要終點（第16周ACR20改善）的患者比例顯著增高（79.6% vs 37.3%）。2022年9月，日本批準了Ozoralizumab用于治療對現(xiàn)有治療反應不充分的RA患者。 

造血干細胞移植

aHSCT在自身免疫性疾病中的應用在于自身反應性免疫細胞清除后，從aHSC產(chǎn)生新的自我耐受免疫系統(tǒng)。這一程序有可能通過重置免疫系統(tǒng)來改變自身免疫性疾病的進程，建立一個具有恢復免疫檢查點的新免疫庫。

aHSCT在20世紀90年代末首次用于SSc。三項隨機對照臨床試驗的結(jié)果顯示，aHSCT與第一年治療相關(guān)死亡率的增加有關(guān)。然而，aHSCT具有顯著的長期無事件生存益處，并顯著改善了SSc中的幾個器官受累。此外，在最近的研究中，aHSCT在治療難治性狼瘡腎炎（LN）方面似乎是有效和安全的。在該研究中，22名難治性LN患者接受了aHSCT治療，隨訪期間沒有患者死亡，10年無病生存率為35%，10年后只有10%的患者需要腎臟支持。在另一項研究中，8名難治性SLE患者接受了aHSCT治療，5例為LN，3例為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。八名患者中有五名獲得了完全緩解，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)（SLEDAI）降至零，四名患者的緩解持續(xù)時間中位數(shù)為165個月；一名患者在18個月后出現(xiàn)部分緩解，隨后復發(fā)。此外，兩名患有腎炎和潛在合并癥的患者因感染和多器官衰竭死亡。

CAR-T細胞治療

在IMID的治療應用中，與單克隆抗體相比，CAR-T細胞有特別的優(yōu)勢：因為它們是長壽命細胞，可以增殖、運輸?shù)搅馨徒M織或靶器官，并發(fā)展成記憶群體，可以防止致病淋巴細胞的再次出現(xiàn)。因此，CAR-T細胞治療可能只需要單一劑量就能達到持久的治療效果。此外，T細胞的其他嵌合修飾也在自身免疫性疾病中進行研究。嵌合自身抗體受體T細胞（CAAR-T）針對細胞表面的抗體，CAR-Treg針對靶細胞中的特異性抗原，利用Tregs的免疫調(diào)節(jié)功能。

最近，CAR-T細胞已被應用于RA、結(jié)腸炎、SLE、尋常型天皰瘡（PV）、自身免疫性腦脊髓炎和1型糖尿病的臨床前和臨床研究，為自身免疫性疾病的治療選擇帶來了新的希望。2019年，CAR-T細胞在IMID中得到首次臨床應用。一名20歲的嚴重活動性和難治性SLE患者接受了CD19 CAR-T細胞治療，疾病迅速完全緩解。另一項由五名難治性SLE患者參與的小型研究中，在CD19 CAR-T細胞給藥3個月后，SLE得到緩解。即使在B細胞再次出現(xiàn)后，在更長的隨訪期間仍保持緩解。該治療耐受性良好，僅出現(xiàn)中度的細胞因子釋放綜合征。目前，CAR-T細胞治療正在各種IMID進行11項研究，如SLE、干燥綜合征、SSc和自身免疫性溶血性貧血。

治療性疫苗

另一種針對促炎細胞因子的治療方法是使用疫苗來產(chǎn)生針對這些細胞因子的內(nèi)源性自然免疫反應。目前，最領(lǐng)先的策略是基于肽的針對促炎細胞因子的主動疫苗接種，旨在直接中和致病細胞因子。

與高免疫原性蛋白，如KLH偶聯(lián)的靶向細胞因子復合物可以產(chǎn)生靶向該細胞因子的多克隆中和抗體。使用滅活的IFNα2b合成K-IFNα，在28名輕度至中度SLE女性的I/II期劑量遞增研究中，K-IFNα顯著降低了IFN誘導基因的表達，在另一項I/II期研究也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。然而，一在項針對活動性SLE和IFNGS陽性患者的IIb期研究，盡管更多的患者達到了狼瘡低疾病活動狀態(tài)（LLDAS），但沒有達到其主要終點。目前，K-IFNα在SLE中的開發(fā)已經(jīng)暫停。

IMID的治療性疫苗策略是替代傳統(tǒng)治療的一種有趣的方案，但仍在很大程度上處于早期開發(fā)階段，需要更好地了解IMID的發(fā)病機制�？朔�目前限制的一種方法可能是根據(jù)患者個人疾病轉(zhuǎn)錄特征選擇個性化疫苗。

RNA干擾

RNA干擾（RNAi）的原理是小RNA結(jié)合互補mRNA并誘導基因沉默。過去十年來，治療人類疾病的RNAi藥物開發(fā)一直在進行中，Patisiran是第一種上市的RNAi藥物，靶向肝細胞中甲狀腺素運載蛋白（TTR）mRNA的3′-非翻譯區(qū)，用于治療成人hATTR淀粉樣變的多發(fā)性神經(jīng)病。

在自身免疫疾病中，研究人員一直在臨床前疾病模型中積極開發(fā)RNAi策略。在RA中，幾個團隊已經(jīng)證明，靶向TNFα或NF-κB的RNAi改善了關(guān)節(jié)炎動物模型中的關(guān)節(jié)炎和結(jié)構(gòu)損傷。另一項研究表明，在紅斑狼瘡小鼠的NZB/NZW F1模型中，靶向BLyS或IFN調(diào)節(jié)因子5（IRF5）的siRNA改善了疾病的進程。

盡管目前還沒有正在進行的研究RNAi在自身免疫性疾病中的臨床試驗，但在不久的將來，在自身免疫中使用RNAi靶向“不可成藥”的分子途徑可能會展現(xiàn)出其巨大的潛力。

參考文獻：

1.Noveltherapeutic strategies for autoimmune and inflammatory rheumatic diseases. DrugDiscov Today.2023 May 8;28(7):103612.

       原文標題 : 自身免疫和炎癥性疾病的新治療策略