在九死一生的創(chuàng)新藥領(lǐng)域，最為熟知的劇情是，在某個(gè)靶點(diǎn)研發(fā)熱度日漸擴(kuò)大的時(shí)候，打擊悄然而至。

OX40靶點(diǎn)就是如此。

一度，OX40激動(dòng)劑在抗腫瘤領(lǐng)域的前景得到空前重視，大藥企趨之若鶩，國(guó)內(nèi)藥企一擁而上。

但難以綜合的療效和副作用之困，讓這一領(lǐng)域備受打擊。截至目前，尚未有OX40激動(dòng)劑跨過(guò)2期臨床，悲壯之至。

戲劇性的是，在OX40激動(dòng)劑接連遇阻的同時(shí)，OX40抑制劑的表現(xiàn)卻給OX40靶點(diǎn)帶來(lái)希望。

6月27日，賽諾菲宣布，OX40抑制劑Amlitelimab治療中重度特應(yīng)性皮炎的2b期臨床STREAM-AD獲得成功，治療第16周、第24周達(dá)到EASI評(píng)分主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

這是繼Rocatinlimab之后，第二個(gè)邁過(guò)2期臨床的OX40抑制劑。雖然尚未成功上岸，但總歸距離終點(diǎn)越來(lái)越近。鑒于先驅(qū)們的成功表現(xiàn)，這或?qū)Ⅻc(diǎn)燃OX40抑制劑研發(fā)的大火。

悲壯還是希望，沒(méi)有人能夠在一開(kāi)始就預(yù)料到結(jié)果。某種程度上來(lái)說(shuō)，它考驗(yàn)著藥企在選擇探索路徑時(shí)候的戰(zhàn)略和決策能力；同時(shí)，也檢驗(yàn)著藥企所擁有的研發(fā)能力的底色。當(dāng)然，更離不開(kāi)一點(diǎn)點(diǎn)運(yùn)氣成分。

/ 01 / 備受期待的免疫系統(tǒng)“油門(mén)”

奧秘的人體，擁有諸多神通廣大的信號(hào)通路，OX40就是其中之一。

OX40 （CD134）是T席細(xì)胞共刺激受體，位于活化的T細(xì)胞表面，如CT4、CT8細(xì)胞等；其配體為OX40L（CD252），可在抗原提呈細(xì)胞（APC）上表達(dá)，如B細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。

該靶點(diǎn)的具體作用是，APC細(xì)胞將抗原呈遞給T細(xì)胞，使得其活化，隨后T細(xì)胞表面的OX40與其配體OX40L結(jié)合，啟動(dòng)下游信號(hào)，延長(zhǎng)活化T細(xì)胞存活時(shí)間。

與此同時(shí)，該信號(hào)通路還有兩大作用。其一，下調(diào)抑制免疫反應(yīng)的細(xì)胞表達(dá)，如CTLA-4和Foxp3；其二，增加促炎癥因子的分泌，如IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ。

從上述機(jī)制來(lái)看，OX40像是免疫系統(tǒng)的“油門(mén)”，可以有效提高促進(jìn)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷作用。

并且，在抗腫瘤過(guò)程中，OX40靶點(diǎn)似乎還具有兩大優(yōu)勢(shì)：

第一，廣泛性，其對(duì)多種腫瘤適應(yīng)癥都具備療效；第二，其可以延長(zhǎng)活化T細(xì)胞壽命，限制記憶T細(xì)胞，在停藥后依舊能夠持續(xù)應(yīng)答。

基于諸多特點(diǎn)，OX40激動(dòng)劑迎來(lái)了研發(fā)春天。

從2009年開(kāi)始，OX40激動(dòng)劑的專(zhuān)利逐年遞增，在2018、2019年達(dá)到頂峰。當(dāng)時(shí)，可以說(shuō)海外大藥企的管線中，擁有一項(xiàng)OX40激動(dòng)劑是標(biāo)準(zhǔn)。

國(guó)內(nèi)藥企也是紛紛入局OX40激動(dòng)劑。但遺憾的是，巔峰的2019年，也是OX40激動(dòng)劑走向衰落的開(kāi)始。

/ 02 / 腫瘤領(lǐng)域的接連受挫

事故由輝瑞開(kāi)始。

2019年1月，輝瑞宣布終止OX40激動(dòng)劑PF-04518600的研發(fā)。盡管輝瑞本身未披露具體原因，但其臨床療效或許可以解釋?zhuān)?/p>

PF-04518600Ⅰ期臨床客觀緩解率只有5.8%。這意味著，絕大部分患者對(duì)PF-04518600都沒(méi)有響應(yīng)。

與此同時(shí)，羅氏也緊隨其后，遭遇挫折。2019年5月，羅氏宣布OX40激動(dòng)劑MOXR0916的研發(fā)，MOXR0916部分緩解率僅為4%。

之后，百時(shí)美施貴寶、GSK、阿斯利康等海外企業(yè)，也相繼宣布終止在研的OX40激動(dòng)劑，原因均是效果不佳。

從這些巨頭的表現(xiàn)來(lái)看，OX40激動(dòng)劑單藥治療的部分緩解率不超10%，聯(lián)合用藥的治療效果也一般。

核心原因在于，免疫系統(tǒng)調(diào)控并不是想象的那么簡(jiǎn)單，OX40對(duì)免疫系統(tǒng)的影響又過(guò)于直接。

如果OX40激動(dòng)劑活性過(guò)高，會(huì)在短時(shí)間內(nèi)極大的激活T細(xì)胞，引起細(xì)胞因子釋放綜合征，導(dǎo)致器官衰竭，甚至危及生命。

所以出于安全性顧慮，大部分的研發(fā)企業(yè)對(duì)激動(dòng)劑活性限制較多，試圖通過(guò)低活性、高劑量的方式達(dá)到臨床終點(diǎn)，并沒(méi)有取得成果。

即便企業(yè)對(duì)于其給藥方式和給藥順序的摸索花費(fèi)了大量的精力，但換來(lái)的更多是一次次失敗�？梢哉f(shuō)，OX40激動(dòng)劑的抗癌之路，還有很長(zhǎng)的路要走。

/ 03 / 自免領(lǐng)域的峰回路轉(zhuǎn)

不過(guò)，在腫瘤領(lǐng)域挑戰(zhàn)重重的同時(shí)，OX40靶點(diǎn)在自身免疫疾病似乎有了峰回路轉(zhuǎn)的可能。

與腫瘤領(lǐng)域不同，OX40自身免疫疾病應(yīng)用起步較遲。在2019年腫瘤領(lǐng)域風(fēng)頭十足的時(shí)候，進(jìn)入臨床的OX40抑制劑只有兩款，Rocatinlimab和Amlitelimab。

Rocatinlimab可以選擇性消耗OX40+活化的T細(xì)胞并抑制克隆T細(xì)胞，控制免疫因子驅(qū)動(dòng)，其Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)公布，具有明顯的療效。

使用不同劑量的Rocatinlimab治療成年中度或重度特應(yīng)性皮炎患者，第16周EASI較基線改善≥75%的患者比例高于安慰組，每2周注射300mg組達(dá)標(biāo)比率達(dá)到了53.8%。

單純從這一數(shù)字來(lái)看，Rocatinlimab的效果并不劣于特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域的明星藥物度普利尤。

在SOLO1臨床試驗(yàn)中，每周、每隔一周使用度普利尤患者，第16周EASI較基線改善≥75%的比例分別為52%、51%，而安慰劑組則僅為15%；在SOLO2臨床試驗(yàn)中，每周、每隔一周使用度普利尤患者，第16周EASI較基線改善≥75%的比例分別為48%、44%，而安慰劑組則僅為12%

正是基于這一優(yōu)異的數(shù)據(jù)，Rocatinlimab成功被安進(jìn)高價(jià)收購(gòu)。目前，Rocatinlimab已處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，預(yù)計(jì)于明年結(jié)束。

在Rocatinlimab高歌猛進(jìn)的同時(shí)，Amlitelimab也在加速追趕。

Amlitelimab與前者的主要不同之處在于，它并不消耗已經(jīng)活化的T細(xì)胞，而是通過(guò)靶向OX40L，阻斷T細(xì)胞活化過(guò)程，恢復(fù)免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。

在一期臨床階段，Amlitelimab的開(kāi)發(fā)企業(yè)Kymab便被賽諾菲收購(gòu)，這也足以證明其潛力。也的確如此，正如上文所說(shuō)，Amlitelimab治療中重度特應(yīng)性皮炎的2b期臨床STREAM-AD獲得成功，能夠繼續(xù)向前。

Rocatinlimab和Amlitelimab的接連成功，無(wú)疑也預(yù)示了OX40抑制劑領(lǐng)域，或許又會(huì)起風(fēng)了。事實(shí)上，兩者此前已經(jīng)吸引了諸多選手入局，比如創(chuàng)響生物、復(fù)宏漢霖等。

在腫瘤領(lǐng)域是悲壯，但在自免領(lǐng)域卻是希望，與不確定性為舞，大概這就是創(chuàng)新藥研發(fā)的魅力所在吧。

       原文標(biāo)題 : 在腫瘤領(lǐng)域是悲壯、在自免領(lǐng)域是希望，OX40靶點(diǎn)進(jìn)擊啟示錄