一項新研究發(fā)現(xiàn)，補充一種 tau 蛋白調(diào)節(jié)蛋白 TRIM11 可以改善認知和運動能力。

賓夕法尼亞大學醫(yī)學院

7月27日消息

根據(jù)賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania，Penn）佩雷爾曼醫(yī)學院的一項新研究，一種編碼與 tau 蛋白產(chǎn)生相關的蛋白質(zhì)的基因-三基序蛋白11 (TRIM11) 被發(fā)現(xiàn)可以抑制類似阿爾茨海默病（AD）的神經(jīng)退行性疾病的小動物模型的惡化，同時改善認知和運動能力。此外，TRIM11 被確定在去除導致神經(jīng)退行性疾病（如 AD）的蛋白纏結(jié)中起關鍵作用。研究結(jié)果近日發(fā)表在《科學》（Science）雜志上。

研究于2023年7月28日發(fā)表在《Science》（最新影響因子：56.9）雜志上

阿爾茨海默病是導致老年人患失智癥的最常見原因，目前估計有 600 萬美國人患有這種疾病。這是一種進行性大腦疾病，會慢慢破壞記憶和思維能力。賓夕法尼亞大學醫(yī)學院的基礎研究由 Virginia M.Y. Lee 博士（阿爾茨海默病病理學和實驗室醫(yī)學研究的 John H. Ware III 教授）和 John Q. Trojanowski 博士（曾任病理學和實驗室醫(yī)學的老年醫(yī)學和老年學教授）領導，揭示了神經(jīng)退行性疾病的潛在原因之一是 tau 蛋白的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT），NFT 導致神經(jīng)元死亡，導致 AD 的癥狀，比如記憶喪失。

除 AD 外，tau 蛋白聚集成 NFT 還與 20 多種其他失智癥和運動障礙有關，包括進行性核上性麻痹（PSP）、皮克氏�。≒iD）和慢性創(chuàng)傷性腦病（CTE），統(tǒng)稱為 tau 蛋白病。然而，在這些疾病的患者中，tau 蛋白如何以及為什么聚集在一起并形成構(gòu)成 NFT 的纖維聚集體仍不清楚。知識上的這一重大差距給研究人員開發(fā)有效的治療方法帶來了挑戰(zhàn)。

賓夕法尼亞大學癌癥生物學教授、資深作者楊小魯（Xiaolu Yang）博士說：“大多數(shù)生物體都有蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng)，可以去除有缺陷的蛋白質(zhì)，防止錯誤折疊和纏結(jié)的積累，就像我們在 tau 蛋白病患者的大腦中看到的 tau 蛋白一樣。但直到現(xiàn)在，我們還不知道這在人類中是如何起作用的，或者為什么它在一些個體中不起作用，而在另一些個體中起作用。我們第一次確定了監(jiān)督 tau 蛋白功能的基因，并且有了一個有希望的靶點，可以開發(fā)治療方法來預防和減緩阿爾茨海默病和其他相關疾病的進展。”

楊教授和他的團隊，包括第一作者、楊教授實驗室的博士后研究員 Zi-Yang Zhang 博士，之前發(fā)現(xiàn) TRIM 蛋白在動物細胞的蛋白質(zhì)質(zhì)量控制中起著重要作用。在檢查了 70 多個人類 TRIM 后，他們發(fā)現(xiàn) TRIM11 在抑制 tau 聚集方面起著重要作用。TRIM11 具有與 tau 蛋白質(zhì)量控制相關的三個主要功能。首先，它與 tau 蛋白結(jié)合，尤其是導致疾病的突變變體，并幫助消除它們。其次，它充當 tau 蛋白的“伴侶”蛋白，防止蛋白質(zhì)錯誤折疊。最后，TRIM11 溶解預先存在的 tau 聚集體。 

研究人員利用 23 名阿爾茨海默病患者的死后腦組織和 14 名來自神經(jīng)退行性疾病研究中心組織庫的健康對照者進行了驗證，發(fā)現(xiàn)與健康對照者相比，阿爾茨海默病患者大腦中的 TRIM11 蛋白水平顯著降低。

為了確定 TRIM11 作為治療藥物的潛在效用，研究人員使用腺相關病毒載體（adeno-associated viral vector，AAV），一種基因治療中常用的工具，將 TRIM11 基因傳遞到多種小鼠模型的大腦中。研究人員發(fā)現(xiàn)，接受 TRIM11 基因的 tau 蛋白病變小鼠，NFT 的發(fā)展和積累方面表現(xiàn)出明顯減少，認知和運動能力大大提高。

楊教授說：“這些發(fā)現(xiàn)不僅告訴我們 TRIM11 可以在保護人們免受阿爾茨海默病和類似疾病方面發(fā)揮重要作用，而且我們還看到，我們或許能夠開發(fā)出未來的療法，為水平較低的個體補充 TRIM11。我們渴望與同事合作，探索開發(fā)阻止神經(jīng)退行性疾病進展的基因療法的可能性。”

創(chuàng)立于1765年的賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院

參考文獻

Source：University of Pennsylvania School of Medicine

Protein Identified as a Target for Alzheimer's Treatment

Reference：

Zi-Yang Zhang, Dilshan S. Harischandra, Ruifang Wang, Shivani Ghaisas, Janet Y. Zhao, Thomas P. McMonagle, Guixin Zhu, Kenzo D. Lacuarta, Jianing Song, John Q. Trojanowski, Hong Xu, Virginia M.-Y. Lee, Xiaolu Yang. TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer’s disease. Science, 2023; 381 (6656) DOI: 10.1126/science.add6696

免責聲明

本公眾號上的醫(yī)療信息僅作為信息資源提供與分享，不用于或依賴于任何診斷或治療目的。此信息不應替代專業(yè)診斷或治療。在做出任何醫(yī)療決定或有關特定醫(yī)療狀況的指導之前，請咨詢你的醫(yī)生。

       原文標題 : Tau 調(diào)節(jié)蛋白被確定為開發(fā)阿爾茨海默病治療的有希望的靶點