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錯(cuò)失科創(chuàng)板和港交所后，美股市場(chǎng)成為阿諾醫(yī)藥的最后選擇。

現(xiàn)階段，中概股在美國(guó)市場(chǎng)過(guò)得并不如意。此種境況下，阿諾醫(yī)藥能有怎樣的股價(jià)表現(xiàn)似乎已經(jīng)變得不重要了，因?yàn)槟軌蛏鲜幸呀?jīng)是一種幸運(yùn)。

從商業(yè)模式看，阿諾醫(yī)藥卻有創(chuàng)新之處，可頗為曲折的資本之路又無(wú)疑把公司的預(yù)期打得很低。阿諾醫(yī)藥曾試圖謀劃一副宏偉藍(lán)圖，但卻明顯缺乏將之落地的能力，理想與現(xiàn)實(shí)間的鴻溝，或許正是那些誤入“歧途”的Biotech面臨的最大困境。

01

License-in之殤

曾幾何時(shí)，License-in模式是醫(yī)藥公司最熱衷的商業(yè)模式，再鼎醫(yī)藥、云頂新耀、基石藥業(yè)都曾受益于這一模式。阿諾醫(yī)藥也是一家以L(fǎng)icense-in模式為基調(diào)的Biotech公司，只不過(guò)它錯(cuò)過(guò)了資本風(fēng)口。

隨著資本市場(chǎng)中，License-in模式IPO公司數(shù)量的增多，各標(biāo)的間質(zhì)地也出現(xiàn)參差不齊，進(jìn)而導(dǎo)致這一注重資本運(yùn)作的模式漸漸失去市場(chǎng)的青睞。自2021年9月起，科創(chuàng)板連續(xù)否決了兩家License-in模式為主的創(chuàng)新藥企IPO，監(jiān)管趨緊的態(tài)度已經(jīng)十分明朗，這也導(dǎo)致License-in模式登陸科創(chuàng)板的路幾乎被堵死。

此后，全球資本市場(chǎng)漸入寒冬，那些曾經(jīng)成功上市的License-in公司也開(kāi)始遭遇“清算”，無(wú)論是再鼎醫(yī)藥、云頂新耀，還是基石藥業(yè)、德琪醫(yī)藥，它們的股價(jià)均進(jìn)入歷史低點(diǎn)。一時(shí)間，“偽創(chuàng)新”成為了License-in模式新的代名詞。

盡管License-in模式并非毫無(wú)價(jià)值，通過(guò)這一模式能夠迅速縮短創(chuàng)新藥的研發(fā)周期，降低創(chuàng)新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。但“拼湊”管線(xiàn)上市割韭菜的做法，也確實(shí)是不少License-in公司干出來(lái)的事情。正是在這樣的背景下，阿諾醫(yī)藥先是放棄登陸科創(chuàng)板，而后又在2021年登陸港交所失利。

實(shí)際上，阿諾醫(yī)藥與License-in模式間是存在一定差異的。首先，阿諾醫(yī)藥購(gòu)買(mǎi)的并非部分地區(qū)權(quán)益，而是全球獨(dú)家權(quán)益；另外，其在全球同步展開(kāi)臨床多中心試驗(yàn)，推進(jìn)產(chǎn)品管線(xiàn)的全球性開(kāi)發(fā)，從一開(kāi)始走的就是國(guó)際化路線(xiàn)。

此種改變一定程度上提升了引進(jìn)管線(xiàn)的價(jià)值，但對(duì)于公司團(tuán)隊(duì)同樣有較高要求的，需要對(duì)引進(jìn)管線(xiàn)的后續(xù)研發(fā)有一定的深刻研究，如獨(dú)到的臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃、新適應(yīng)癥的選擇方案、詳盡的商業(yè)化策略。這些因素注定了阿諾醫(yī)藥的License-in模式終究存在不確定性，市場(chǎng)的謹(jǐn)慎也是可以理解的。

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)難以獲得融資，迫使阿諾醫(yī)藥只能將目光放到美股市場(chǎng)，這背后實(shí)則充滿(mǎn)了無(wú)奈。

02

Buparlisib定生死

License-in模式最后拼的還是錢(qián)，需要大量的資金儲(chǔ)備去孵化管線(xiàn)。在資本運(yùn)作層面，阿諾醫(yī)藥可謂資源豐富。

阿諾醫(yī)藥的創(chuàng)始人為路楊，他于2002年7月獲得廈門(mén)大學(xué)生物技術(shù)學(xué)士學(xué)位，并于2012年6月獲得中歐國(guó)際工商學(xué)院EMBA工商管理碩士學(xué)位。在“人均”博士的國(guó)內(nèi)Biotech創(chuàng)始人中，路楊這樣的學(xué)歷是較為平庸的。

但換一個(gè)視角，這位年僅44歲的創(chuàng)始人則有讓人刮目相看的一面。路楊是一位成功的連續(xù)創(chuàng)業(yè)者，在醫(yī)藥相關(guān)行業(yè)已摸爬滾打20個(gè)年頭，曾先后創(chuàng)辦IVD診斷公司博欣生物以及多肽CDMO諾泰制藥，阿諾醫(yī)藥是他在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的第三次創(chuàng)業(yè)。從歷次創(chuàng)業(yè)的時(shí)間點(diǎn)看，路楊的每一次創(chuàng)業(yè)都正好踩在時(shí)代的風(fēng)口上。

融資至今，阿諾醫(yī)藥先后獲得元明資本、經(jīng)緯創(chuàng)投、泰格醫(yī)藥、盈科資本、藥明生物等知名機(jī)構(gòu)的投資支持。IPO前，路楊直接或間接持有阿諾醫(yī)藥約53.61%股份，為最終實(shí)際控制人，Archer Future Limited持股17.34%、特志創(chuàng)投持5.87%，國(guó)投招商持4.63%，經(jīng)緯中國(guó)持3.92%。

也正是因?yàn)橛辛巳绱硕嗟馁Y本加入，阿諾醫(yī)藥才必須登陸資本市場(chǎng)去建立一個(gè)資本退出通道。

根據(jù)阿諾醫(yī)藥招股書(shū)，公司共有6種在研藥物，其中包括三個(gè)臨床階段的候選藥物Buparlisib（AN2025），Palupiprant（AN0025）和AN4005，以及三個(gè)臨床前項(xiàng)目AN8025、AN1025和AN9025。這條管線(xiàn)不論從靶點(diǎn)、劑型還是合作形式上，都充滿(mǎn)著精心設(shè)計(jì)的味道。

圖：阿諾醫(yī)藥研發(fā)管線(xiàn)，來(lái)源：招股書(shū)

Buparlisib是阿諾醫(yī)藥唯一進(jìn)入臨床后期的管線(xiàn)，這款藥物成功與否幾乎決定了公司的命運(yùn)。作為一款泛PI3K抑制劑，Buparlisib身上實(shí)則壓力重重，因?yàn)槭�敗在PI3K抑制劑賽道是一件很平常的事情。

2022年1月，吉利德PI3Kδ抑制劑Idelalisib撤出市場(chǎng)；Incyte的PI3Kδ抑制劑Parsaclisib取消上市申請(qǐng)；同年2月，拜耳自動(dòng)撤回PI3K抑制劑Copanlisib在國(guó)內(nèi)的上市申請(qǐng)。PI3K抑制劑雖然有效，但極強(qiáng)的副作用嚴(yán)重限制了藥物的使用。

在阿諾醫(yī)藥引進(jìn)Buparlisib之前，諾華曾對(duì)各種腫瘤類(lèi)型的4200多名患者進(jìn)行了40項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并于2016年7月被FDA授予快速通道資格，不過(guò)這一切努力最終都因副作用而付之東流。最終，阿諾醫(yī)藥以“白菜價(jià)”，950萬(wàn)美元的首付款，7400萬(wàn)美元的里程碑款，拿下了這款藥物的全球權(quán)益。

圖：Buparlisib作用機(jī)制，來(lái)源：招股書(shū)

此前的臨床試驗(yàn)有諾華作為基礎(chǔ)，療效數(shù)據(jù)并沒(méi)有太大的問(wèn)題，阿諾醫(yī)藥想要成功商業(yè)化這款產(chǎn)品，就需要解決好副作用的問(wèn)題。選擇性差的泛PI3K抑制劑存在劑量依賴(lài)的毒副作用大、耐受性差等問(wèn)題，并可能因此導(dǎo)致無(wú)法達(dá)到最佳用藥劑量影響藥效。

Buparlisib的適應(yīng)癥為抗PD-1/PD-L1治療疾病進(jìn)展后的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HNSCC（頭頸部鱗狀細(xì)胞癌）。雖然抗PD-1/L1已成為HNSCC一線(xiàn)治療的主流藥物，但約85%的患者在抗PD-1/L1治療后將會(huì)發(fā)生進(jìn)展。到2028年，在全球七大市場(chǎng)中，抗PD-1/L1治療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HNSCC患者預(yù)計(jì)將超過(guò)5萬(wàn)例。

目前阿諾醫(yī)藥正在全球180多個(gè)地點(diǎn)招募患者，以期能夠利用臨床數(shù)據(jù)回答市場(chǎng)的質(zhì)疑�？紤]到缺乏經(jīng)注冊(cè)臨床研究驗(yàn)證的有效療法以及抗PD-1/L1治療在世界范圍內(nèi)的普及，如果解決好副作用問(wèn)題，Buparlisib是存在市場(chǎng)機(jī)會(huì)的。

截至目前，Buparlisib是全球范圍內(nèi)唯一處于III期臨床試驗(yàn)中的泛PI3K抑制劑，阿諾醫(yī)藥也因此成為國(guó)內(nèi)僅有的按照跨國(guó)藥企標(biāo)準(zhǔn)做全球多中心 III期臨床的幾家藥企之一。

盡管阿諾醫(yī)藥的其他管線(xiàn)也均具有First-in-class潛質(zhì)，但卻都處于臨床早期階段，如果“敲門(mén)磚”Buparlisib無(wú)法成功上市，那么其他管線(xiàn)恐怕難有后續(xù)推進(jìn)的機(jī)會(huì)。

對(duì)于阿諾醫(yī)藥來(lái)說(shuō)，目前一切的核心都在于如何將Buparlisib商業(yè)化，它既是公司的核心產(chǎn)品，同時(shí)也是公司License-in模式的“宣傳板”�？上胍�成功孵化這款產(chǎn)品，必須建立在大規(guī)模的三期臨床試驗(yàn)之上，而這需要大量的資金儲(chǔ)備，因此阿諾醫(yī)藥才如此急迫地想要登陸資本市場(chǎng)。

03

警惕First in class陷阱

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)景氣周期中，F(xiàn)irst in class藥物價(jià)值被顯著放大，甚至只要是First in class的管線(xiàn)，即使沒(méi)有上市也會(huì)獲得不菲的估值。但隨著資本市場(chǎng)熱度下降，即使是已經(jīng)上市的First in class管線(xiàn)，也可能因?yàn)槔溟T(mén)而被市場(chǎng)所看衰。

例如港股上市的華領(lǐng)醫(yī)藥和德琪醫(yī)藥，他們的核心產(chǎn)品均為L(zhǎng)icense-in引進(jìn)的First in class管線(xiàn)，并且都已經(jīng)成功在國(guó)內(nèi)獲批上市，但因管線(xiàn)過(guò)于冷門(mén)而始終難以放量。這兩家公司曾經(jīng)也被市場(chǎng)有所期待，但最終卻并不能為投資者創(chuàng)造太多實(shí)際價(jià)值。

過(guò)分高估First in class藥物，這是一種典型販賣(mài)預(yù)期的做法：樂(lè)觀地說(shuō)市場(chǎng)對(duì)藥物未來(lái)充滿(mǎn)信心，但悲觀來(lái)看，這種做法會(huì)在悄然之間吹大整個(gè)產(chǎn)業(yè)的泡沫。當(dāng)然，處于泡沫周期中的投資者是沒(méi)有感覺(jué)的，只有當(dāng)泡沫破裂，才會(huì)意識(shí)到原來(lái)自己曾經(jīng)是那樣的年輕。

回歸阿諾醫(yī)藥層面，盡管公司聚焦First in class管線(xiàn)，但卻依然面臨如何將預(yù)期落地的課題。即使Buparlisib能夠獲批上市，但此前PI3K抑制劑較多的副作用歷史依然會(huì)成為Buparlisib商業(yè)化的阻礙，或?qū)⑿枰�很長(zhǎng)的市場(chǎng)教育周期。

投資切忌刻舟求劍，過(guò)去的標(biāo)準(zhǔn)只能代表當(dāng)時(shí)的預(yù)期，并非放之四海而皆準(zhǔn)。隨著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)逐漸冷卻，投資者也必須開(kāi)始冷靜思考。First in class藥物固然有很大的預(yù)期，但卻需要大量的資本驅(qū)動(dòng)，稍有不慎也可能會(huì)變成陷阱。對(duì)于聚焦創(chuàng)新的阿諾醫(yī)藥，投資者可以給予更多的包容，但同時(shí)卻也不能僅因First in class而失去冷靜。

       原文標(biāo)題 : 阿諾醫(yī)藥赴美IPO背后，是License-in之殤