前言

肥大細(xì)胞（MC）是存在于我們體內(nèi)結(jié)締組織中的髓系細(xì)胞，含有具有有效炎癥介質(zhì)的粗顆粒，如組胺。長(zhǎng)期以來(lái)肥大細(xì)胞一直被認(rèn)為與過(guò)敏性和自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，然而現(xiàn)在人們認(rèn)識(shí)到肥大細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境行為具有決定性的影響，是抗腫瘤免疫的關(guān)鍵協(xié)調(diào)器、腫瘤基質(zhì)的調(diào)節(jié)劑，并且與癌細(xì)胞的內(nèi)在特性有關(guān)。

然而，它們的作用仍然存在爭(zhēng)議，因?yàn)镸Cs可以在不同的腫瘤類型中發(fā)揮促腫瘤或抗腫瘤功能，這取決于它們?cè)谀[瘤內(nèi)或腫瘤周圍的位置以及它們與腫瘤微環(huán)境其他成分的相互作用。因此，肥大細(xì)胞是一個(gè)未被充分認(rèn)識(shí)但非常有希望的癌癥免疫治療靶點(diǎn)。

肥大細(xì)胞的生物學(xué)

MCs是來(lái)源于骨髓多能干造血細(xì)胞的先天免疫細(xì)胞，在血液中循環(huán)并遷移到外周組織，在組織特異性趨化因子和細(xì)胞因子（如干細(xì)胞因子和IL-4）、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和粘附分子的作用下發(fā)育并分化為成熟肥大細(xì)胞。MC分布在身體的不同區(qū)域，如上皮細(xì)胞、粘膜、胃腸道、產(chǎn)生粘液的腺體以及神經(jīng)和血管周圍區(qū)域。

在MC表面有多種受體，一旦被它們的配體觸發(fā)，可以釋放各種不同的因子。這些包括預(yù)先形成的分子（組胺、類胰蛋白酶、蛋白酶和蛋白多糖）和新合成的脂質(zhì)介質(zhì)（白三烯和前列腺素）、細(xì)胞因子（IL-4、TNFα、TGF-β、IL-1β）和趨化因子（IL-18、CCL2、CCL4）。預(yù)先形成的介質(zhì)沉淀在MC細(xì)胞質(zhì)中的大顆粒中。每個(gè)MC被賦予大約50-200個(gè)顆粒，在適當(dāng)?shù)拇碳は�，這些顆粒在幾秒鐘內(nèi)被輸送到細(xì)胞外。這個(gè)過(guò)程被稱為MC脫顆粒。

肥大細(xì)胞存在兩種類型的脫顆粒：過(guò)敏性脫顆粒，其中整個(gè)顆粒內(nèi)容物迅速釋放到細(xì)胞外環(huán)境；以及分段脫顆粒，顆粒內(nèi)容物以更有層次，更具體的方式釋放。研究最充分的肥大細(xì)胞脫顆粒發(fā)生機(jī)制是暴露于同源抗原后，高親和力IgE表面受體FcεRI的抗原特異性IgE交聯(lián)，導(dǎo)致肥大細(xì)胞快速脫顆粒。肥大細(xì)胞也可以通過(guò)其他機(jī)制激活，如通過(guò)toll樣受體、補(bǔ)體蛋白、細(xì)胞因子和其他刺激物的損傷相關(guān)和病原體相關(guān)分子模式。

肥大細(xì)胞激活、脫顆粒和/或炎癥介質(zhì)分泌的結(jié)果包括其他免疫、基質(zhì)、神經(jīng)和上皮細(xì)胞的激活或吸引，從而導(dǎo)致局部組織微環(huán)境的變化，如血管擴(kuò)張和血管生成，以及全身免疫反應(yīng)的激活。肥大細(xì)胞活化和/或脫顆�？赡芤越�(jīng)典的快速方式發(fā)生，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的大量釋放和劇烈的臨床表現(xiàn)，如過(guò)敏反應(yīng)和血管性水腫。然而，隨著特定介質(zhì)的緩慢釋放，這些過(guò)程也會(huì)逐漸發(fā)生，導(dǎo)致慢性炎癥和局部組織改變。后一種形式的肥大細(xì)胞激活在癌癥中尤其重要。

癌癥中的肥大細(xì)胞

MC在癌癥相關(guān)領(lǐng)域得到了越來(lái)越多的關(guān)注。然而，它們的作用具有兩面性，在不同的情況下促進(jìn)或抑制腫瘤的發(fā)展。

MCs的促腫瘤功能

MC可以支持血管生成、炎癥和體內(nèi)平衡，從而支持癌癥的發(fā)展。MC還釋放類胰蛋白酶和糜蛋白酶等蛋白酶，可激活基質(zhì)金屬蛋白酶，降解細(xì)胞外基質(zhì)和腫瘤周圍組織，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、血管生成和轉(zhuǎn)移。此外，MC釋放VEGF、PDGF-β和IL-6，促進(jìn)血管形成、細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)。在胰腺癌患者中，MC在腫瘤病灶內(nèi)的積聚與預(yù)后不良相關(guān)。在Myc誘導(dǎo)的β細(xì)胞胰腺癌小鼠模型中，當(dāng)MC脫顆粒受到化學(xué)抑制時(shí)，腫瘤發(fā)展和血管生成減少。

MCs的抗腫瘤功能

肥大細(xì)胞在調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展中的一個(gè)關(guān)鍵作用是其作為前哨免疫細(xì)胞的作用，其釋放趨化因子、細(xì)胞因子和其他因子，將其他免疫細(xì)胞招募到腫瘤微環(huán)境中并改變其功能。肥大細(xì)胞釋放趨化因子，如CXCL10、CLL3和CCL5，它們將CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞招募到腫瘤中，它們可以通過(guò)TNF-α分泌進(jìn)一步調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性。肥大細(xì)胞分泌的組胺有利于特定的輔助性T細(xì)胞亞型或T細(xì)胞調(diào)節(jié)反應(yīng)，這取決于受刺激的受體。活化的肥大細(xì)胞也被證明可以上調(diào)MHC-II和共刺激分子，作為T細(xì)胞的局部抗原呈遞細(xì)胞發(fā)揮作用。

總之，腫瘤、基質(zhì)和免疫微環(huán)境中肥大細(xì)胞誘導(dǎo)的抗腫瘤和促腫瘤信號(hào)的凈平衡決定了腫瘤相關(guān)肥大細(xì)胞如何影響最終腫瘤生長(zhǎng)。正確理解這些因素是如何相互作用的，對(duì)于研究相關(guān)的肥大細(xì)胞生物學(xué)以及如何將肥大細(xì)胞作為改善癌癥預(yù)后的最佳治療選擇具有重要意義。

TME中MC與其他免疫細(xì)胞的相互作用

MCs還可以調(diào)節(jié)TME中其他免疫細(xì)胞的功能，從而影響局部免疫抑制或抗腫瘤免疫。例如，在小鼠肝癌模型中，已經(jīng)表明活化的MCs可以通過(guò)CCL2/CCR2軸促進(jìn)髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）的浸潤(rùn)及其IL-17的產(chǎn)生，從而在腫瘤部位募集Tregs。此外，MC可以通過(guò)CD40L/CD40軸的直接相互作用增加MDSCs的抑制活性。MCs上的CD40L也可以促進(jìn)產(chǎn)生IL-10的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（Breg）的擴(kuò)增。

另一方面，在結(jié)直腸癌中，MC可以切換Tregs的功能，Tregs下調(diào)IL-10并開始產(chǎn)生IL-17，從而獲得促炎癥表型。值得注意的是，MC介導(dǎo)的Tregs和效應(yīng)T細(xì)胞向Th17的偏斜依賴于OX40L/OX40軸和IL-6產(chǎn)生之間的串?dāng)_。此外，MC衍生的TNF-α對(duì)T細(xì)胞活化也很重要。MCs產(chǎn)生骨橋蛋白和表達(dá)共刺激分子也促進(jìn)了CD8+T細(xì)胞的活化和增殖。MCs可以通過(guò)釋放白三烯B4影響效應(yīng)CD8+T細(xì)胞向炎癥部位的歸巢。在小鼠黑色素瘤模型中，還觀察到TLR2激活的MC可以通過(guò)分泌高劑量的CCL3來(lái)募集NK細(xì)胞。除CCL3外，MC分泌的其他因子，如IL-4、IL-12和TNF-α，也能夠激活NK細(xì)胞。

上述相互矛盾的結(jié)果表明，根據(jù)癌癥的分期、癌周或癌內(nèi)定位以及與TME其他細(xì)胞的串?dāng)_，MC及其介質(zhì)可能具有不同的作用。

靶向肥大細(xì)胞的腫瘤免疫治療

由于MC可以根據(jù)腫瘤類型、定位和從周圍微環(huán)境接收的信號(hào)發(fā)揮促腫瘤或抑腫瘤活性，因此治療策略可以根據(jù)環(huán)境來(lái)消除或促進(jìn)MC功能。

靶向c-Kit信號(hào)

由于c-Kit對(duì)MC的發(fā)育、存活和激活至關(guān)重要，因此酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼、尼洛替尼或達(dá)沙替尼，可有效用于靶向肥大細(xì)胞增多癥、關(guān)節(jié)炎或過(guò)敏反應(yīng)中的MC。然而，到目前為止，這些藥物在抑制MC腫瘤促進(jìn)功能方面的應(yīng)用有限。

需要強(qiáng)調(diào)的是，伊馬替尼、尼洛替尼或達(dá)沙替尼對(duì)c-Kit沒有特異性，因?yàn)樗鼈円舶邢蚱渌�激酶受體，如PDGFR、Src和Abl激酶，因此可能具有脫靶作用。為了克服這些限制，已經(jīng)開發(fā)了一種靶向c-Kit的單克隆抗體，barzolvolimab，但迄今為止僅在c-Kit陽(yáng)性胃腸道腫瘤中進(jìn)行了測(cè)試。

穩(wěn)定MC脫顆粒

可以抑制MC脫顆粒的藥物，如色甘酸或酮替芬，已被廣泛用于治療過(guò)敏反應(yīng)；其也在實(shí)體瘤的不同臨床前模型中進(jìn)行了研究。在甲狀腺癌的異種移植小鼠模型中，用色甘酸治療可顯著降低腫瘤細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。

除了穩(wěn)定和阻止肥大細(xì)胞介質(zhì)的釋放，也可以選擇肥大細(xì)胞的上游信號(hào)通路作為靶點(diǎn)。IgE與FcεRI結(jié)合導(dǎo)致FcεRI聚集，然后導(dǎo)致受體酪氨酸激活基序的下游磷酸化，最終釋放炎性介質(zhì)。從肥大細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥有利于誘導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)的角度出發(fā)，提出了抗腫瘤IgE抗體。尤其是在肥大細(xì)胞浸潤(rùn)率高的腫瘤中，與IgG抗體相比，F(xiàn)cεRI的高密度和抗體的更長(zhǎng)半衰期使其成為一種有吸引力的治療方法。在體外研究中，通過(guò)腫瘤靶向的人源化單克隆抗HER-2/neu IgE和人源化抗CD20 IgE觀察到抗腫瘤肥大細(xì)胞脫顆粒和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)減少。

觸發(fā)其他激活/抑制受體

除了c-Kit和FcεRI外，MC還有大量不同的受體可以調(diào)節(jié)其在TME中的功能；因此，這些受體可能成為MC特異性抗癌治療的靶點(diǎn)。

MCs中TLRs的刺激可導(dǎo)致特異性細(xì)胞因子分泌，從而導(dǎo)致免疫細(xì)胞的募集和激活，最終抑制腫瘤生長(zhǎng)。事實(shí)上，目前正在評(píng)估TLR激動(dòng)劑在癌癥治療中的作用。在B16.F10小鼠黑色素瘤模型中，TLR2激動(dòng)劑Pam3CSK4誘導(dǎo)MCs釋放細(xì)胞因子，如IL-6和CCL3，這分別介導(dǎo)了對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接抗增殖作用以及NK和T細(xì)胞的募集。

其他受體也被證明對(duì)MC與免疫抑制細(xì)胞的相互作用至關(guān)重要，例如CD40L和OX40L。MC還可以通過(guò)其表面的PD-L1直接抑制CD8+T細(xì)胞活化。因此，MCs可能是腫瘤中免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的另一個(gè)靶點(diǎn)。在胃癌模型中，MC相關(guān)PD-L1的抑制導(dǎo)致T細(xì)胞活化增加和腫瘤生長(zhǎng)的抑制。

調(diào)節(jié)MC招募

靶向MC治療一種可能的策略是通過(guò)作用于趨化途徑來(lái)抑制或增加其募集。除了調(diào)節(jié)MC成熟、增殖和脫顆粒外，SCF/c-Kit和FcεRI信號(hào)傳導(dǎo)也可以介導(dǎo)MC遷移。因此，c-Kit、BTK、Syk和PI3K的抑制劑也可以抑制腫瘤中的MC運(yùn)輸。

此外，由腫瘤細(xì)胞或TME細(xì)胞產(chǎn)生的許多其他不同分子可以誘導(dǎo)MC趨化性，包括CCL2、CCL5、CCL11、CCL15、CXCL12、VEGF、FGF2、骨橋蛋白和脂質(zhì)介質(zhì)。阻斷這些趨化引誘劑可能代表一種治療策略，以阻礙MC的募集，從而阻礙它們對(duì)腫瘤的支持。

靶向MC調(diào)解劑

直接調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞介質(zhì)是改變肥大細(xì)胞下游活化的有效方法，包括靶向組胺或組胺受體、類胰蛋白酶等蛋白酶和TNF-α。

類胰蛋白酶是肥大細(xì)胞活化過(guò)程中釋放的一種肥大細(xì)胞介質(zhì)，促進(jìn)血管生成和細(xì)胞外基質(zhì)降解，導(dǎo)致癌癥生長(zhǎng)、細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。Tranilast, nafamostat mesylate和gabexatemesylate是三種肥大細(xì)胞類胰蛋白酶抑制劑，臨床前已證明其作為單一療法或與其他癌癥療法聯(lián)合使用在多種實(shí)體瘤中具有抗癌活性，大多數(shù)研究集中在胰腺癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌。

TNF-α是另一種肥大細(xì)胞介質(zhì)，長(zhǎng)期以來(lái)一直與炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，TNF-α抑制劑（如infliximab）是主要的治療手段。在一項(xiàng)結(jié)腸炎研究中，infliximab治療可顯著降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率。在晚期黑色素瘤的I期臨床試驗(yàn)（NCT03293784）中，正在研究ipilimumab、nivolumab和TNF-α抗體（infliximab或certolizumab）的三重組合的安全性。

過(guò)繼轉(zhuǎn)移MC

人們也已經(jīng)開始研究MC的體內(nèi)過(guò)繼轉(zhuǎn)移，利用MC的抗腫瘤特性進(jìn)行細(xì)胞治療以對(duì)抗癌癥。這種方法應(yīng)考慮重新編程MCs，以便僅在與腫瘤細(xì)胞接觸時(shí)釋放抗腫瘤介質(zhì)，以避免非靶向的分子遞送、過(guò)敏反應(yīng)或其他副作用。Fereyoduni等人在這方面進(jìn)行了首次嘗試，他們利用HER2/neu特異性IgE預(yù)敏化的MC在體外和體內(nèi)有效殺死乳腺癌癥模型中HER2/neu表達(dá)的腫瘤細(xì)胞。

小結(jié)

一系列關(guān)于實(shí)體瘤的臨床前研究數(shù)據(jù)強(qiáng)烈表明，肥大細(xì)胞是抗腫瘤免疫和癌癥預(yù)后的關(guān)鍵決定因素。肥大細(xì)胞可能是抗腫瘤免疫反應(yīng)的關(guān)鍵協(xié)調(diào)器，但也存在抵抗免疫檢查點(diǎn)阻斷以及其他癌癥治療的機(jī)制。隨著肥大細(xì)胞靶向療法在過(guò)敏性疾病中的應(yīng)用和研究日益增多，其在癌癥免疫治療中的應(yīng)用呈現(xiàn)出令人興奮的前景。

參考文獻(xiàn)：

1.Mast Cells: A New Frontier for CancerImmunotherapy. Cells.2021Jun; 10(6): 1270.

2. Frenemies in the Microenvironment: Harnessing Mast Cells for CancerImmunotherapy. Pharmaceutics.2023 Jun 9;15(6):1692.

       原文標(biāo)題 : 腫瘤免疫治療中的肥大細(xì)胞