Ⅱb期臨床中，有73%的患者出現(xiàn)惡心的癥狀，高達47%的患者出現(xiàn)嘔吐，高達25%的患者出現(xiàn)腹瀉，所有劑量的停藥率都很高。乍一眼看Danuglipron的AE和SAE，與眾多GLP-1藥物數(shù)據(jù)對比其實還好，畢竟這是GLP-1藥物的通病，但一般在用藥后期可以得到改善。但Danuglipron的停藥比例屬實令人震驚，超過50%的停藥率意味著有很大的副作用，且在后期無法得到緩解，這成為了Pfizer停止推進Ⅲ期的最大原因。而且，安慰劑組超40%的停藥率，讓人懷疑是否有事故的發(fā)生？

由此看來，安全性問題貌似成了口服小分子的通病。GLP-1口服小分子藥物進入中后期的管線有Pfizer的Lotiglipron、Danuglipron和Lilly的Orforglipron，三者的臨床安全性數(shù)據(jù)其實都不太好，停藥率都很高，Orforglipron的停藥率也超過了20%，安全性不及注射GLP-1和口服Semaglutide。

其實，如果口服小分子激動劑的效果稍微比注射版稍微差點，但能通過每日口服解決注射恐懼問題，一定程度上是提高患者依從性的。但如果口服會帶來的是安全性的問題，實在還不如一周挨一針來得痛快。

在公告中，Pfizer并未直接放棄這款新藥，而是轉(zhuǎn)而研究每天一次的Danuglipron改良釋放制劑，未來的研究結(jié)果將指引改善耐受性并優(yōu)化研究設計。Danuglipron是一劑猛藥，如果能夠通過制劑的調(diào)教改善患者耐受性，相信未來也會有一定市場。唯一的問題是時間，現(xiàn)在才開展Ⅰ期臨床，未來市場競爭只會更加激烈，留給Pfizer的窗口期已經(jīng)不大了。

圖4. GLP-1口服小分子藥物開發(fā)進展

縱覽GLP-1口服小分子開發(fā)進展，就能感受到Pfizer的“傷”，最早開發(fā)，最早結(jié)束，一敗再敗。

Danuglipron 與Lotiglipron是一對難兄難弟。2017-10，Pfizer率先推進Danuglipron 的Ⅰ期臨床，也成為了最早開展GLP-1口服小分子激動劑的企業(yè)。2019-11，由合作方Sosei Heptare篩選出的Lotiglipron也啟動Ⅰ期臨床，歷經(jīng)三年，在2022-9發(fā)布了Ⅰ期數(shù)據(jù)，一年之后就因為藥物相互作用和轉(zhuǎn)氨酶升高等結(jié)果被砍管線。在2023-5發(fā)布的Ⅱb期臨床試驗結(jié)果中，120mg組停藥比例高達34%，如今的砍線厄運早有預兆。

至此，原本雙雄爭霸的口服小分子中后期管線，現(xiàn)在只剩下Lilly的Orforglipron領(lǐng)跑。32周減重15%的成績夠打，如果Ⅲ臨床能夠更好驗證安全性的問題，有望成為首個上市的口服小分子GLP-1減肥藥。Truist Securities制藥分析師Joon Lee認為：“Lilly的Orforglipron的綜合表現(xiàn)似乎是最好的。雖然距離商業(yè)化可能還需要數(shù)年時間，但它可能使Lilly公司小分子口服減肥藥的開發(fā)上領(lǐng)先Novo Nordisk。”

當然，除了每日1次的Danuglipron，Pfizer也可以放棄自研項目，轉(zhuǎn)而通過收購實現(xiàn)彎道超車。畢竟Orforglipron也是Lilly從Roche旗下的Chugai買來的；同樣在GLP-1上接連遭遇失敗的AZ，也選擇了引進的路線，最終和中國的Biotech企業(yè)誠益生物就口服小分子GLP-1藥物ECC5004達成$2.01Bn獨家合作。但無論哪種方式，獲批的前提要顯著提高安全性，才能創(chuàng)造出價值空間。

口服減肥藥開發(fā)之難

與注射用相比，口服藥物有著天然優(yōu)勢，給藥方式更便捷，患者依從性也更高，特別是對于有注射恐懼的患者來說。

圖5. Novo Nordisk開發(fā)的Rybelsus

口服肽類減肥藥本身具有極高的開發(fā)門檻，多肽類藥物滲透性差、易被胃腸道中的蛋白酶降解，多肽分子能順利從胃腸道被吸收抵達系統(tǒng)循環(huán)，需在避免降解的條件下通過腸上皮細胞，然后遞送到淋巴系統(tǒng)或血管中，這個過程需要規(guī)避多種結(jié)構(gòu)和功能障礙。

圖6. 腸道結(jié)構(gòu)示意圖以及對口服多肽吸收的挑戰(zhàn)

雖然Novo Nordisk已開發(fā)出口服版司美格魯肽Rybelsus，但口服肽類藥物對服藥時間、飲食有諸多限制，用藥需要空腹禁水等。雖然這種肽類藥物使用特殊制劑SNAC來增加胃上皮吸收，以提高口服生物利用度，但是生物利用度也只有0.4~1%左右。

由于遞送技術(shù)的不完美導致多肽口服藥物生物利用度不高，最終能發(fā)揮療效的活性藥物量極具不穩(wěn)定性，能成功破局多肽口服制劑的企業(yè)只是少數(shù)，而且口服多肽一般采用大劑量，而今年起司美格魯肽和替爾泊肽產(chǎn)能不足，原料藥也將優(yōu)先供給小劑量的注射版本，口服版本產(chǎn)能將更加受限。

小分子GLP-1-RA優(yōu)勢非常明顯，既能避開多肽口服技術(shù)瓶頸，又能提高患者依從性。產(chǎn)能方面，小分子藥物大多數(shù)是通過液相合成，在產(chǎn)能上沒有固相多肽合成的限制；成本方面，小分子藥物的原料，生產(chǎn)PMI（Process Mass Intensity）比多肽具有明顯優(yōu)勢，因此成本也要比多肽低。因此，口服小分子如能成功開發(fā)，也將擁有一部分受眾。

但口服多肽開發(fā)難，小分子開發(fā)其實也不簡單，關(guān)鍵就在于安全性的問題。

GLP-1藥物通常是經(jīng)過改造的人源GLP-1分子，也就是生物體本身產(chǎn)生的分子，通常還使用氨基酸替換、引入脂肪酸鏈等手段降低免疫原性，所以安全性相對可控。從全球研發(fā)來看，多肽管線產(chǎn)品未能通過臨床Ⅰ期研究的情況極為罕見。

而小分子藥物需要從頭設計、從頭篩選，對于人體本身來說是個全新分子物質(zhì)，在人體內(nèi)容易產(chǎn)生何種反應不得而知，因此存在安全性盲盒。一旦治療效果不佳或者安全性出現(xiàn)問題，那么意味著小分子減肥藥的競爭將會處于劣勢地位。

這不，Pfizer和Lilly的口服小分子就遇到了安全性問題。因此，另辟蹊徑的門檻、成本和風險也是需要平衡的。

結(jié)語

折去左膀右臂的Pfizer，在GLP-1小分子賽道上還剩下兩兵：一是重頭再來的1日1次Danuglipron，繼續(xù)推進藥代動力學研究；另一個是與Sosei Heptares合作的另一款口服小分子 GLP-1 受體激動劑PF-06954522，2023-11-6宣布已推進至Ⅰ期臨床，由Pfizer科學家與Sosei開展的多靶點研究合作中發(fā)現(xiàn)，利用Sosei專有的StaR®（穩(wěn)定受體）技術(shù)，是近期Pfzier披露的2023 年第三季度業(yè)績中的內(nèi)科重點管線藥物之一。

圖7. Pfizer官網(wǎng)管線

及時調(diào)整管線也是大智慧，況且Danuglipron的療效并不差，如果能通過制劑優(yōu)化提高安全性，未來市場也能擁有一席之地。

希望這次Pfizer的口服小分子減肥藥能夠走的順利。

| 引用資料

[1] Biospace. 

[2]Pfizer官網(wǎng)

[3] 蒲公英Ouryao：超20億美元！阿斯利康與誠益生物達成GLP-1藥物獨家合作

[4]肽研社：快訊 | Pfizer終止Lotiglipron，小分子GLP-1RA格局幾何？

[5]空之客：【藥海聽濤】邊際獲益是王道：Pfizer口服GLP-1再折一臂

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       原文標題 : 重大調(diào)整，Pfzier轉(zhuǎn)向開發(fā)一日一次GLP-1口服減肥藥