一項新的綜述討論了非侵入性感官、電和磁刺激伽馬腦節(jié)律在阿爾茨海默病中的治療潛力，并深入研究了其積極作用的可能機制。

麻省理工學(xué)院皮考爾學(xué)習(xí)與記憶研究所

12月20日消息

2016 年底，麻省理工學(xué)院（Massachusetts Institute of Technology，MIT）發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上的一項令人驚訝的研究[1]，激發(fā)了人們對一種可能性的興趣，即以特定伽馬波段腦節(jié)律閃爍的光，可能對阿爾茨海默病患者產(chǎn)生有意義的治療效果。

之前得研究于2016年12月7日發(fā)表在《Nature》（最新影響因子：64.8）雜志上

近日在《內(nèi)科雜志》（Journal of Internal Medicine)上發(fā)表的一篇新綜述論文中總結(jié)了自那時以來，全球越來越多的科學(xué)家在數(shù)十項臨床和實驗室臺式研究中發(fā)現(xiàn)的內(nèi)容。

研究于2023年12月19日發(fā)表在《Journal of Internal Medicine)》（最新影響因子：11.1）雜志上

腦節(jié)律（也稱為腦“波”或“振蕩”）是由腦細胞和回路的同步網(wǎng)絡(luò)活動產(chǎn)生的，這些活動協(xié)調(diào)大腦功能，如感知或認知。較低范圍的伽馬頻率節(jié)律，大約每秒 40Hz 對記憶過程特別重要，MIT 的研究表明，它們也與細胞和分子水平上的特定變化有關(guān)。2016 年的研究和此后的許多其他研究最初在動物身上，最近在人類身上提供了證據(jù)，表明各種非侵入性手段增強 40Hz 伽馬節(jié)律的強度和同步性有助于減少阿爾茨海默病的病理及其后果。

“從 2016 年開始，通過光遺傳學(xué)和視覺刺激在小鼠身上的研究已經(jīng)擴展到多種刺激范式、廣泛的人類臨床研究并取得了令人鼓舞的結(jié)果，而且正在深入研究這一現(xiàn)象的機制，”作者包括 MIT 皮考爾學(xué)習(xí)與記憶研究所（Picower Institute for Learning and Memory）和腦與認知科學(xué)系的 Picower 教授 Li-Huei Tsai 寫道。

盡管研究數(shù)量和方法有所增加，且數(shù)據(jù)通常表明具有有益的臨床效果，但文章的作者也明確警告說，臨床證據(jù)仍然處于初步階段，旨在了解該方法如何起作用的動物研究雖然具有指導(dǎo)意義，但并不確定。

由麻省理工學(xué)院博士后 Cristina Blanco-Duque 領(lǐng)導(dǎo)的研究人員在介紹這項綜述時寫道：“關(guān)于這些干預(yù)措施的臨床潛力的研究仍處于初級階段。伽馬刺激在阿爾茨海默病中的有益效果的精確機制尚未完全闡明，但臨床前研究已提供了相關(guān)見解。”

初步看來很有希望

作者列舉并總結(jié)了過去幾年發(fā)表的 16 項臨床研究的結(jié)果。這些研究采用伽馬頻率感官刺激（例如暴露于光、聲、觸覺振動或組合）、經(jīng)顱交流電刺激（tACS），即通過頭皮電極刺激大腦區(qū)域，或經(jīng)顱磁刺激（TMS），即使用磁場在大腦區(qū)域誘導(dǎo)電流。這些研究在樣本大小、設(shè)計、持續(xù)時間和評估效果方面也各不相同。一些感官研究使用光來測試不同的顏色和確切的頻率。雖然一些研究表明，感官刺激似乎影響多個腦區(qū)，但 tACS 和 TMS 更側(cè)重于局部區(qū)域（盡管這些腦區(qū)仍然與其他區(qū)域連接和互動）。

鑒于存在的差異，作者寫道，綜合在一起的臨床研究提供了一些不均衡但令人鼓舞的證據(jù)。在涉及阿爾茨海默病患者的臨床研究中，感官刺激已被證明是安全且耐受良好的。多項感官研究測量了伽馬能量和大腦網(wǎng)絡(luò)連接性的增加。感官研究還報告了記憶和/或認知以及睡眠的改善。一些研究產(chǎn)生了明顯的生理益處，例如減少大腦萎縮（在一個案例中）和改變免疫系統(tǒng)活動（在另一個案例中）。迄今為止，感官研究尚未顯示出阿爾茨海默病標志性蛋白（淀粉樣蛋白或 tau 蛋白）的減少。

迄今為止數(shù)量最多的臨床研究是使用 tACS 刺激 40Hz 節(jié)律的研究，樣本量從 1 到 60 不等，其中許多研究顯示出類似的益處。大多數(shù)研究報告了對認知、執(zhí)行功能和/或記憶的益處（有時取決于刺激的大腦區(qū)域），一些研究還評估了即使在治療結(jié)束后仍能持續(xù)存在的益處。一些研究還對 tau 蛋白和淀粉樣蛋白、血流、神經(jīng)調(diào)節(jié)化學(xué)物質(zhì)活性或免疫活性進行了測量。最后，在一項針對 37 名患者的 40Hz 刺激臨床研究中，使用 TMS 研究發(fā)現(xiàn)認知能力、預(yù)防大腦萎縮和增加大腦連接性得到改善。

“伽馬刺激最重要的測試無疑是它是否對病人安全和有益，”作者寫道。“迄今為止，感官伽馬刺激的幾項小型試驗結(jié)果表明它是安全的，可引發(fā)節(jié)律性腦電圖響應(yīng)，而且對于阿爾茨海默病癥狀和病理學(xué)有令人鼓舞的跡象。同樣，關(guān)于經(jīng)顱刺激的研究報告稱，即使在治療結(jié)束后，它也有可能對記憶和整體認知功能產(chǎn)生益處。”

研究潛在機制

同時，還有數(shù)十項研究表明，在小鼠中顯示出顯著益處，包括減少淀粉樣蛋白和 tau 蛋白、保護大腦組織以及改善記憶。但是，動物研究也為研究人員提供了一個窗口，以了解伽馬刺激可能產(chǎn)生這些效應(yīng)的細胞和分子機制。

在麻省理工學(xué)院 2016 年和 2019 年的原始研究之前，研究人員并沒有將腦細胞中的分子變化歸因于腦節(jié)律的變化，但這些研究和其他研究現(xiàn)在表明，它們不僅影響神經(jīng)元的分子狀態(tài)，還影響大腦的小膠質(zhì)免疫細胞、在調(diào)節(jié)循環(huán)中起關(guān)鍵作用的星形膠質(zhì)細胞，以及大腦的血管系統(tǒng)。Tsai 實驗室目前的一個假設(shè)是，感官伽馬刺激可能通過增加大腦流體的循環(huán)活動來促進淀粉樣蛋白和 tau 蛋白的清除。

關(guān)于伽馬刺激的一個激烈爭論的方面是它如何影響神經(jīng)元的電活動以及影響程度如何。研究表明，抑制性“中間神經(jīng)元”尤其受到影響，這為增加伽馬活動及其生理效應(yīng)可能如何傳播提供了線索。

“這一領(lǐng)域已經(jīng)產(chǎn)生了誘人的線索，說明伽馬刺激如何在細胞和分子水平上轉(zhuǎn)化為有益效應(yīng)，”作者寫道。

展望未來

正如作者所明確指出的，需要進行更明確的確證性臨床研究，他們指出，目前有 15 項新的關(guān)于伽馬刺激的臨床研究正在進行中。其中之一是由 Cognito Therapeutics 公司進行的第三階段臨床試驗，該公司已獲得麻省理工學(xué)院技術(shù)的許可。該研究計劃招募數(shù)百名參與者。

同時，一些近期或新的臨床和臨床前研究已經(jīng)開始探索伽馬刺激是否適用于阿爾茨海默病以外的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括卒中或唐氏綜合征。例如，麻省理工學(xué)院的一個團隊在實驗中用小鼠模型測試了伽馬刺激對化療引起的認知效應(yīng)（即“化療腦”）的潛在作用。

“需要進行更大規(guī)模的臨床研究以確定伽馬刺激的長期益處，”作者總結(jié)道，“在動物模型中，重點應(yīng)該是明確伽馬刺激的機制，并提供關(guān)于伽馬刺激可能具有的其他應(yīng)用原理研究的進一步證據(jù)。”

除了 Li-Huei Tsai 和 Blanco-Duque，該論文的其他作者還有 Diane Chan、Martin Kahn 和 Mitch Murdock。

創(chuàng)立于1861年的麻省理工學(xué)院

參考文獻

Source：Picower Institute at MIT

Evidence early, but emerging, that gamma rhythm stimulation can treat neurological disorders

References：

[1]. Iaccarino, H., Singer, A., Martorell, A. et al. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature 540, 230–235 (2016). https://doi.org/10.1038/nature20587

[2]. Blanco-Duque C, Chan D, Kahn MC, Murdock MH, Tsai L-H. Audiovisual gamma stimulation for the treatment of neurodegeneration. J Intern Med. 2023; 00: 1–25.

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       原文標題 : 早期但正在出現(xiàn)的證據(jù)表明，伽馬節(jié)律刺激可以治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病