新的研究表明一種蛋白對(duì)維持細(xì)胞膜的平衡有多么重要
新的研究表明 ATP8B1 蛋白對(duì)維持細(xì)胞膜的平衡有多么重要。
奧爾胡斯大學(xué)
11月21日消息
在一項(xiàng)發(fā)表在《自然-通訊》(Nature Communications)雜志上的綜合研究中,丹麥奧爾胡斯大學(xué)(Aarhus University,AU)的研究人員研究了 ATP8B1 蛋白的結(jié)構(gòu)、功能和作用機(jī)制,該蛋白翻轉(zhuǎn)細(xì)胞膜中的脂質(zhì)分子,在膽汁生物合成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。重要的是,ATP8B1 也已成為阿爾茨海默病復(fù)原力的遺傳標(biāo)志物。這些結(jié)果為與膽汁穩(wěn)態(tài)失調(diào)和神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的疾病的治療干預(yù)提供了新的可能性。
研究于2023年11月18日發(fā)表在《Nature Communications》(最新影響因子:16.6)雜志上
脂質(zhì)是細(xì)胞膜的主要成分,是脂質(zhì)雙分子層。脂質(zhì)分布極不均勻,它是不對(duì)稱(chēng)的,內(nèi)外層脂質(zhì)成分不同。這種不對(duì)稱(chēng)性對(duì)多種細(xì)胞功能至關(guān)重要,從維持細(xì)胞膜穩(wěn)態(tài)到實(shí)現(xiàn)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)以及在細(xì)胞膜上或跨膜上的許多其他生理過(guò)程。
P4-ATPases,也被稱(chēng)為翻轉(zhuǎn)酶,是創(chuàng)造和維持這種脂質(zhì)不對(duì)稱(chēng)的關(guān)鍵因素。這些酶通過(guò) ATP 水解將脂質(zhì)從外葉(胞外)轉(zhuǎn)移到內(nèi)葉(胞質(zhì)),并確保脂質(zhì)的正確分布。特別是 ATP8B1-CDC50A 翻轉(zhuǎn)酶復(fù)合體是當(dāng)前研究的目標(biāo),并取得了幾個(gè)新的突破性發(fā)現(xiàn)。
ATP8B1 翻轉(zhuǎn)酶的功能對(duì)于調(diào)節(jié)膽汁生產(chǎn)至關(guān)重要,而膽汁是我們消化系統(tǒng)中的一種重要物質(zhì),但膽汁生產(chǎn)中肝細(xì)胞之間的直接聯(lián)系尚不清楚。此外,最近的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn),ATP8B1 基因調(diào)節(jié)區(qū)內(nèi)的基因變異與阿爾茨海默病的復(fù)原力之間存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。有趣的是,ATP8B4 翻轉(zhuǎn)酶的密切相關(guān)的功能損害突變是阿爾茨海默病的相反的重要危險(xiǎn)因素。因此,了解 ATP8B1 與這些過(guò)程和病理學(xué)之間的聯(lián)系是非常有價(jià)值的。
在這項(xiàng)新的研究中,研究團(tuán)隊(duì)采用了最先進(jìn)的低溫電子顯微鏡技術(shù),捕獲了與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的九種不同狀態(tài),并確定了這些狀態(tài)的結(jié)構(gòu),分辨率為 2.4-3.1 Å。這些結(jié)構(gòu)洞察,結(jié)合功能和計(jì)算研究,揭示了人類(lèi) ATP8B1-CDC50A 翻轉(zhuǎn)酶復(fù)合體的內(nèi)部工作機(jī)制以及它如何受到被稱(chēng)為磷脂酰肌醇(PIP)的特定調(diào)節(jié)脂質(zhì)的精細(xì)調(diào)節(jié)。
低溫電子顯微鏡結(jié)構(gòu)(白色輪廓)和ATP8B1- CDC50A復(fù)合體(各種顏色的ATP8B1,品紅色的CDC50)的活性形式的結(jié)構(gòu),“被捕獲”的脂質(zhì)從膜的外部運(yùn)輸?shù)侥さ膬?nèi)部(淡藍(lán)色分子結(jié)合在跨膜域的中間)
這些發(fā)現(xiàn)為更深入了解脂質(zhì)翻轉(zhuǎn)酶的運(yùn)作方式以及它們?cè)诩?xì)胞過(guò)程和調(diào)節(jié)中發(fā)揮的復(fù)雜作用打開(kāi)了大門(mén)。重要的是,該研究還解決了早期關(guān)于 ATP8B1 轉(zhuǎn)運(yùn)底物的分歧。
值得注意的是,ATP8B1-CDC50 的功能無(wú)論是上調(diào)還是下調(diào)都可能對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)具有潛在的興趣,這項(xiàng)研究還揭示了針對(duì)這些應(yīng)用的關(guān)鍵信息。
創(chuàng)立于1928年的丹麥奧爾胡斯大學(xué)
參考文獻(xiàn)
Source:Aarhus University
New research shows how important protein keeps our cell membranes in balance
Reference:
Dieudonné, T., Kümmerer, F., Laursen, M.J. et al. Activation and substrate specificity of the human P4-ATPase ATP8B1. Nat Commun 14, 7492 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-42828-9
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原文標(biāo)題 : 新的研究表明一種蛋白對(duì)維持細(xì)胞膜的平衡有多么重要
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