一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，“疲憊”的免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞可能會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默病。

洛克菲勒大學(xué)

1月9日消息

小鼠在兩歲左右就進(jìn)入了生命的暮年，大約相當(dāng)于人類的八十歲。當(dāng)研究人員將特定的突變引入小鼠體內(nèi)，然后讓它們變老時(shí)，小鼠會(huì)變得健忘且易怒，最終表現(xiàn)出阿爾茨海默病的跡象，就像許多老年人一樣。

現(xiàn)在，發(fā)表在《免疫》（Immunity）雜志上的一項(xiàng)研究表明，當(dāng)小鼠和人類患上阿爾茨海默病時(shí)，大腦的免疫細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)萎縮，而與阿爾茨海默病有關(guān)的關(guān)鍵基因變異 APOE4 可能會(huì)介導(dǎo)這些變化。

研究于2024年1月9日發(fā)表在《Immunity》（最新影響因子：32.4）雜志上

洛克菲勒大學(xué) Leon Hess 教授 Sohail Tavazoie 博士說(shuō)：“年老的小鼠，以及那些攜帶 APOE4 變異的小鼠，它們的大腦中有這些疲憊的免疫細(xì)胞，我們在人類數(shù)據(jù)集中發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象。”研究小組將這類新的衰竭細(xì)胞命名為 TIM，即終末期炎性小膠質(zhì)細(xì)胞（terminally inflammatory microglia）。TIM 已經(jīng)失去了有效清除大腦斑塊的能力，因此可能導(dǎo)致阿爾茨海默病。

這項(xiàng)研究還揭示了阿爾茨海默病的藥物阿杜卡努單抗可能如何與大腦中的免疫細(xì)胞相互作用。“當(dāng)攜帶 APOE4 變異的小鼠接受阿杜卡努單抗治療時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)它們的 TIM 恢復(fù)了一些功能，” Tavazoie 實(shí)驗(yàn)室的研究生 Alon Millet 說(shuō)。

攜帶 APOE4 基因變異的個(gè)體更有可能在其腦組織（彩色小點(diǎn)）中形成 TIM（大藍(lán)點(diǎn)），這可能在導(dǎo)致阿爾茨海默病中發(fā)揮關(guān)鍵作用

年齡與炎癥

人類攜帶 APOE 基因的三種變異之一：APOE2、APOE3和APOE4。Tavazoie 實(shí)驗(yàn)室之前的工作已經(jīng)證明，這些變異在人體如何應(yīng)對(duì)從癌癥到 COVID 等疾病方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用，但阿爾茨海默病和 APOE4 之間的聯(lián)系尤其明確：約 20% 的人攜帶 APOE4 變異，被認(rèn)為是阿爾茨海默病的最強(qiáng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素之一。

Tavazoie、Millet 和 Jose Ledo（現(xiàn)在是南卡羅來(lái)納醫(yī)科大學(xué)的一名教員）花了四年時(shí)間開(kāi)發(fā)了表達(dá)人類 APOE 變異的阿爾茨海默病小鼠模型，然后讓它們變老，以便更好地了解當(dāng)阿爾茨海默病形成時(shí)，APOE4 是如何影響它們的大腦的。“系統(tǒng)性地培育這些小鼠是一項(xiàng)重大任務(wù)，” Tavazoie 說(shuō)， “這是一個(gè)正在進(jìn)行的項(xiàng)目，Jose 和 Alon 的專業(yè)知識(shí)匯集在一起。”

然后，該團(tuán)隊(duì)建立了這些小鼠大腦免疫細(xì)胞的單細(xì)胞圖譜，并確定了一群充滿壓力和炎癥跡象的小膠質(zhì)細(xì)胞，這些跡象以前從未被描述過(guò)。

攜帶 APOE4 的小鼠腦內(nèi) TIM 增多，而其他變異的小鼠腦內(nèi) TIM 相對(duì)較少。一旦他們知道要尋找什么，研究小組也開(kāi)始在攜帶 APOE4 變異的患者捐贈(zèng)的人腦組織中發(fā)現(xiàn) TIM 。結(jié)果表明，APOE4 可能通過(guò)消耗大腦的免疫細(xì)胞來(lái)增加患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，用最近批準(zhǔn)的阿爾茨海默病藥物阿杜卡努單抗（aducanumab）治療小鼠可以改善它們的狀況，并使受損的 TIM 康復(fù)。有趣的是，該藥物的效果在攜帶 APOE4 的小鼠中更為明顯。雖然這樣的初步發(fā)現(xiàn)不能立即應(yīng)用于臨床，“這可能是第一個(gè)提示，阿杜卡努單抗對(duì)不同的基因型有不同的作用，” Millet 說(shuō)，“這是臨床醫(yī)生應(yīng)該關(guān)注的問(wèn)題。”

幫助免疫系統(tǒng)自我修復(fù)

一些研究人員懷疑，健康的免疫系統(tǒng)會(huì)在斑塊在大腦中堆積之前清除它，當(dāng)免疫系統(tǒng)失效，斑塊堆積時(shí)就會(huì)發(fā)生阿爾茨海默病。根據(jù)這一理論，修復(fù)太累而無(wú)法工作的小膠質(zhì)細(xì)胞可能會(huì)給大腦提供保護(hù)自己所需的動(dòng)力。如果是這樣，TIM 將是一個(gè)有希望的治療靶點(diǎn)。

Millet 說(shuō)：“ TIM 在這種炎癥環(huán)境中浸潤(rùn)了多年，直到他們?cè)僖矡o(wú)法應(yīng)對(duì)。如果我們能將它們恢復(fù)到健康狀態(tài)，或許免疫系統(tǒng)就能控制阿爾茨海默病。”

在這方面，該團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在將探索導(dǎo)致 TIM 形成的信號(hào)分子，著眼于促進(jìn)藥物的開(kāi)發(fā)，以干擾這一過(guò)程，保持小膠質(zhì)細(xì)胞的健康，并減少認(rèn)知能力下降。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，這可能會(huì)導(dǎo)致一種新的阿爾茨海默病療法。

該小組還將調(diào)查 TIM 是否存在于其他疾病中。Millet 懷疑，盡管 TIM 直到現(xiàn)在還沒(méi)有被注意到，這些疲憊的免疫細(xì)胞也可能與大腦的其他疾病有關(guān)，從腫瘤到帕金森病。他說(shuō)：“炎癥導(dǎo)致 TIM 累積，所以我們看到的可能不是阿爾茨海默病特有的。”

"如果我們給它們足夠的時(shí)間，大多數(shù)小膠質(zhì)細(xì)胞可能最終成為 TIM。"

創(chuàng)立于1901年的洛克菲勒大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Amsterdam University Medical Center

Different biological variants discovered in Alzheimer's disease

Reference：

Tijms, B.M., Vromen, E.M., Mjaavatten, O. et al. Cerebrospinal fluid proteomics in patients with Alzheimer’s disease reveals five molecular subtypes with distinct genetic risk profiles. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00550-7

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       原文標(biāo)題 : “疲憊”的免疫細(xì)胞可能會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默病