引言 

曲妥珠單抗（赫賽汀）已經(jīng)獲得FDA批準25年，其用于治療過表達HER2（ERBB2）的乳腺癌患者。2019年，基因泰克前科學家H. Michael Shepard、加州大學洛杉磯分校的Dennis J.Slamon與德國馬克普朗克研究所的Axel Ullrich因發(fā)明赫賽汀并應(yīng)用于乳腺癌治療獲得拉斯克-德巴基臨床醫(yī)學研究獎。此外，他們還因此獲得了多項表彰獎勵，甚至成為幾本書和電影的主題。然而，曲妥珠單抗為什么會如此受關(guān)注？從以下的這些“第一”中我們可以一探究竟。

曲妥珠單抗是第一種被批準用于治療實體瘤的單克隆抗體。

首次證明酪氨酸激酶是有效的治療靶點。

首次證明癌蛋白的下調(diào)可以增強癌細胞對先天免疫系統(tǒng)殺傷的敏感性。

開創(chuàng)了以生物標志物驅(qū)動從藥物發(fā)現(xiàn)到批準的范式。

引導制藥公司研發(fā)管線從小分子進入抗體時代。

創(chuàng)新的定價促進了孤兒藥新藥的開發(fā)。

起源

曲妥珠單抗的故事始于氮芥衍生物卡莫司汀，卡莫司汀是一種烷基化劑，可殺死癌細胞，用于治療膠質(zhì)母細胞瘤。它可以使患者的1年生存率提高20%，但他們的生活質(zhì)量并不好，因為抽搐頻繁，而且經(jīng)常被限制在醫(yī)院。

大約在1984年，基因泰克公司的H.MichaelShepard博士開始尋找一種在不傷害患者的情況下成功治療癌癥的方法。當時， Shepard負責基因泰克公司的TNF研究項目，該研究表明，大多數(shù)來源于已建立腫瘤的腫瘤細胞對TNF的殺傷具有耐藥性。這一發(fā)現(xiàn)令基因泰克公司的許多人感到震驚，因為當時正在進行TNF治療癌癥的臨床試驗。

TNF耐藥性的這一廣泛特性成為人們關(guān)注的焦點，因為如果能夠逆轉(zhuǎn)耐藥性，將使惡性腫瘤細胞對先天免疫系統(tǒng)（主要是巨噬細胞）敏感。在確定了許多癌癥的共同特性（TNF耐藥性）后，研究的下一步是找到對TNF耐藥性的統(tǒng)一原理。

隨后，Shepard把腫瘤細胞的TNF抗性與Sporn和Todaro提出的“自分泌生長假說”聯(lián)系在了一起，即腫瘤自分泌和旁分泌生長因子以獲得不受控生長能力。在實驗中，Shepard發(fā)現(xiàn)如果將對TNF敏感的腫瘤細胞系與表皮生長因子和其他幾種因子聯(lián)合培養(yǎng)，則可以抑制TNF 95%以上的細胞毒性。這一系列結(jié)果使得Shepard認定活化的受體酪氨酸激酶可以作為抗癌藥物的靶標。

與此同時，Shepard當時在基因泰克的同事Axel Ullrich也通過和Dennis Slamon的合作，確認了HER2與乳腺癌的高度關(guān)聯(lián)性。雙方一拍即合，開始了HER2靶向抗體藥物的開發(fā)。

發(fā)現(xiàn)抗體

Shepard在基因泰克的同事BryanFendly創(chuàng)建了一個由100多個針對HER2細胞外結(jié)構(gòu)域的單克隆抗體庫，通過對其下調(diào)HER2-RTK的能力進行了篩選。多次重復研究，發(fā)現(xiàn)了4D5，一種對體內(nèi)、體外腫瘤細胞生長都有抑制作用的抗體。4D5同時可以恢復HER2過表達腫瘤細胞對TNF的敏感性。更重要的是，Shepard和同事發(fā)現(xiàn)4D5僅在HER2過表達超過30倍的腫瘤細胞系中起作用。這也成為了未來赫賽汀適用性測試（如HecepTest）的理論基礎(chǔ)。

而4D5的人源化，依靠的則是另一位基因泰克科學家Paul Carter。Carter在Shepard的指導下發(fā)明了“6-pack mutagenesis技術(shù)”，并成功生成其后進入臨床試驗的HuMAb4D5抗體。團隊成員決定為這個抗體起一個名字，為了體現(xiàn)這一藥物的本質(zhì)，其名字融合了HER2、攔截（intercept）和抑制劑（inhibitor）這三個英文單詞，即Herceptin（赫賽�。�。

進入臨床：讓夢想成真

經(jīng)過Shepard與同事們的努力后，最終滿足乳腺癌靶向治療的三大關(guān)卡已屬萬事俱備，只欠東風：致癌基因——HER2靶點、啟動該致癌基因的癌癥——乳腺癌，相應(yīng)的治療藥物——單克隆抗體，下面只要基因泰克公司投入研究經(jīng)費，一場開創(chuàng)全球靶向治療先河的藥物即將呼之欲出。

然而就在此時，這一極具前景的研目戛然而止。基因泰克擔心研發(fā)失敗，決定撤回大部分癌癥研發(fā)費用，在此期間Ullrich也離開了基因泰克，僅留下Shepard和Slamon孤軍奮戰(zhàn)。幸運的是，基因泰克副總裁William Young由于其母親確認乳腺癌，在其大力推動之下，挽救HER2項目于危局之中。

由Young的預(yù)算資助，啟動了一項令人驚嘆的臨床實驗，目的是證明放射性標記的4D5抗體可以在HER2過表達的患者乳腺和卵巢腫瘤中積累�；�因泰克的一個團隊將抗體帶到加州大學洛杉磯分校，在地下室進行放射性標記，Slamon的一位同事Richard Pietras將其給患者服用。盡管從未發(fā)表過，但數(shù)據(jù)顯示HER2+腫瘤中有明顯的積聚，而其他組織中沒有。

赫賽汀的第一次臨床實驗卻并不順利，很多患者的療效不理想，參與的37人中只有5人完成了6個月的實驗。然而其中的一位患者Barbara Bradfield卻獲得了很好的療效。消息不脛而走，大量無藥可治的乳腺癌患者也紛紛表示自愿參加臨床試驗。在各方的努力下，基因泰克終于在1995年發(fā)起了三個獨立的三期臨床試驗，而最為有名的則是“648”試驗。在1998年發(fā)布的試驗結(jié)果中，赫賽汀令一半患者的腫瘤縮小了，而在對照組，只有1/3的患者腫瘤縮小。乳腺癌的病程進展則被延遲了四到七個半月。

希望的誕生

1994年12月，距離曲妥珠單抗獲批還有四年，基因泰克的園區(qū)里發(fā)生了一場示威活動。癌癥患者的群體，包括Susan Komen for the Cure、ACT UP、Project Inform和breast Cancer Action的成員，來到基因泰克，大喊、按喇叭、躺在街上、敲打基因泰克的玻璃門。他們舉著標語牌，上面寫著 “我想活下去！”，并懇求獲得這種尚未批準的藥物。

沒有人知道如何應(yīng)對這種前所未有的呼救聲�；�因泰克時任首席執(zhí)行官ArthurLevinson召集抗議者代表開會，制定了一項擴大準入計劃。最終，就在赫賽汀批準的前幾天，癌癥活動人士計劃在華盛頓特區(qū)舉行一場大型集會，要求FDA批準該藥物，集會更像是一場勝利慶�；顒�。1998年9月，美國FDA正式批準了赫賽汀上市。目前，已有230多萬名癌癥患者接受了曲妥珠單抗治療，其中許多患者具有持久的療效。于是，一個新的希望誕生了。

參考文獻：

1.Trastuzumab:dreams, desperation and hope. Nat Rev Cancer.2024 Mar 15.

       原文標題 : 夢想與希望：曲妥珠單抗的故事