3月18日，專注于泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤治療的全球化創(chuàng)新藥企業(yè)亞虹醫(yī)藥披露重磅信息。

公司旗下針對高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）的非手術(shù)治療產(chǎn)品APL-1702的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果入選 2024 年歐洲生殖器官感染和腫瘤研究組織大會（EUROGIN）和 2024 年美國婦科腫瘤學(xué)會年會（SGO），并以大會口頭報告的形式發(fā)布本研究關(guān)于療效和安全性的核心數(shù)據(jù)。APL-1702是全球首個經(jīng)國際Ⅲ期臨床驗證、療效確切的HSIL非手術(shù)治療產(chǎn)品。

在大多數(shù)投資者眼中，這或許僅是一款達到Ⅲ期臨床試驗終點的創(chuàng)新藥管線，但若他們真正深入了解宮頸癌治療方案現(xiàn)狀，就會發(fā)現(xiàn)宮頸癌前病變階段存在極大的未滿足需求，而亞虹的APL-1702正是致力于填補這個產(chǎn)業(yè)缺口。

一直以來，我們都在強調(diào)，“攻克”癌癥的最優(yōu)方法就是“早發(fā)現(xiàn)早治療”。落地到宮頸癌賽道，HSIL實則就是宮頸癌防治的最佳窗口，但行業(yè)中卻始終沒有一款真正擊中問題核心的重磅產(chǎn)品，直至亞虹醫(yī)藥宣布APL-1702達到Ⅲ期臨床試驗終點。

站在阻斷宮頸癌的最后一道防線上，APL-1702不僅僅是一款即將上市的產(chǎn)品，更有可能引領(lǐng)宮頸癌防治進入“長期管理”的新時代。

01

HSIL治療不應(yīng)“一刀切”

宮頸癌病變進展，是一個極為漫長的過程。從癌前病變進展為浸潤癌需要10-20年，在這個過程中HSIL是其中最主要的階段。

宮頸癌前病變，又被稱為宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN），主要是因為HPV病毒感染所致，誘使宮頸上皮組織出現(xiàn)一些異變細胞。隨著異變細胞數(shù)量的增多，CIN階段逐漸加重，直至發(fā)展成為浸潤性宮頸癌。

根據(jù)CIN嚴(yán)重程度，其共可以分為1/2/3期。細胞異變程度不足三分之一的為CIN1期；超過三分之一，不足三分之二的為CIN2期；超過三分之二的為CIN3期，遍布整個上皮就成為原位癌。所謂HSIL，就是CIN2期與CIN3期的統(tǒng)稱（不包括原位癌），也是風(fēng)險較大的宮頸癌前病變階段；而CIN1期則被稱為低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）。

圖：宮頸上皮內(nèi)瘤變各階段

手術(shù)是當(dāng)前治療HSIL的首選方案，以LEEP刀電切術(shù)和冷刀錐切術(shù)為主。當(dāng)患者罹患HSIL時，她們只能在切除宮頸與焦慮等待中痛苦抉擇，幾乎沒有第三種選擇。作為醫(yī)生，對于這種情況其實也是不敢怠慢的，臨床實踐中超90%的HSIL患者首次確診就進行了宮頸切除術(shù)。

雖然手術(shù)的治療方式能夠在短期內(nèi)有效改善患者癥狀，但卻存在諸多伴隨而來的弊端。首先，術(shù)后很可能出現(xiàn)并發(fā)癥，近40%的患者可能會出現(xiàn)宮頸狹窄的情況；其次，手術(shù)之后會增加生育風(fēng)險，早產(chǎn)、流產(chǎn)概率大幅提升，宮頸狹窄甚至還會導(dǎo)致不孕風(fēng)險；此外，后期檢查也會出現(xiàn)漏診問題，并不有利于后續(xù)隨訪。

然而，手術(shù)不小的風(fēng)險換來的卻并不是患者的一勞永逸。盡管宮頸手術(shù)切除了大部分異變細胞，但感染的HPV病毒卻可能依然存在，這使得復(fù)發(fā)成為HSIL患者所必須面對的長期難題。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，HSIL治療后5 年復(fù)發(fā)風(fēng)險達8%-16%，宮頸癌風(fēng)險是普通人群的2-5 倍，即使治療25年后依然存在罹患宮頸癌的風(fēng)險。如果初次宮頸切除術(shù)復(fù)發(fā)，那么患者就只能選擇再次進行切除，最壞的情況就是子宮被全部摘除。

宮頸切除術(shù)較大的風(fēng)險導(dǎo)致，患者不僅需要面臨疾病惡化的風(fēng)險，而且還要背上沉重的思想包袱。不少患者不想進行手術(shù)，但又別無它法；有些患者想要手術(shù)，但又考慮未來的生育意愿而不敢治療。

更為關(guān)鍵的是，CIN其實是一個可逆轉(zhuǎn)的雙向過程，在CIN有向更嚴(yán)重進展概率的同時，它也是存在向好發(fā)展概率的，例如CIN1/2/3期兩年內(nèi)的逆轉(zhuǎn)概率就分別為60%、55%和28%。但如果患者直接選擇宮頸切除術(shù)，那么就放棄了這不低的逆轉(zhuǎn)可能性。

基于此，HSIL的治療方案不應(yīng)是“一刀切”。無論站在醫(yī)生視角，還是患者視角，HSIL都存在明顯的無創(chuàng)治療缺口，需要更多的無創(chuàng)治療方案。

02

一場全面勝利

在HSIL缺乏有效非手術(shù)治療方案的背景下，亞虹醫(yī)藥的APL-1702是全球唯一通過Ⅲ期臨床的非手術(shù)治療產(chǎn)品。

APL-1702是一款集藥物和器械為一體的光動力治療產(chǎn)品，基于光動力治療原理，經(jīng)過特定波長的光波照射后，誘導(dǎo)病變癌細胞凋亡和壞死。同時，細胞在凋亡過程中釋放HPV抗原，幫助殺死感染HPV的細胞。

正如前文分析的那樣，手術(shù)治療一直以來都是HSIL患者的首選方案，APL-1702想要填補HSIL非手術(shù)治療的空白，就需要給出明確有效的數(shù)據(jù)作為支撐，因此達到Ⅲ期臨床試驗終點就顯得至關(guān)重要。

在APL-1702的Ⅲ期臨床試驗中，亞虹醫(yī)藥從中國、德國、荷蘭、波蘭等國家合計招募402名受試者隨機入組研究，其中國內(nèi)316例，歐洲86例。通過對照試驗，APL-1702組較安慰劑組表現(xiàn)出明顯的治療優(yōu)勢，APL-1702組的應(yīng)答率為41.1%，幾乎是安慰劑組21.7%的兩倍。所謂應(yīng)答率，指的是經(jīng)治療后組織學(xué)正常，或由HSIL降為LSIL且HPV為陰性患者的比例。

圖：APL-1702Ⅲ期臨床試驗結(jié)果

除主要終點外，Ⅲ期臨床試驗還研究了 APL-1702 在HPV病毒清除方面的療效。對于高危型病毒 HPV16 或 HPV18，APL-1702 組的清除率為31.4%，而對照組僅為15.4%，APL-1702 組較對照組提高了103.9%。

圖：APL-1702對于高危HPV清除結(jié)果

這兩項數(shù)據(jù)足以證明，APL-1702對于HSIL患者治療有著顯著積極的作用，同時也能夠有效清除HPV病毒。

那么APL-1702是否是持續(xù)有效的呢？答案是肯定的。亞虹通過臨床試驗證實，在 6 個月時轉(zhuǎn)為 LSIL 但 HPV 仍陽性的無應(yīng)答受試者中，有 40%的受試者在 12 月時轉(zhuǎn)為應(yīng)答者，這意味著 APL-1702對于 HPV 感染的清除和 HSIL 患者的組織學(xué)降期均可在一定程度上發(fā)揮長期療效。最為關(guān)鍵的是，在整個試驗過程中，都沒有發(fā)生任何一例原位癌和宮頸癌報道。

另一方面，APL-1702采用的是局部給藥方式，患者依從性較高。醫(yī)生只需要將藥膏涂抹在器械上，然后將其放置患處，通過4-6小時的吸收，APL-1702的低溫光源就會打開，激發(fā)光敏劑，從而開始真正殺死細胞。在治療結(jié)束后，患者可以在家中自行取出藥物，并不用一直在醫(yī)院等候。經(jīng)過三個月的治療后，醫(yī)生會根據(jù)患者的情況再決定是否需要進行二次治療。

在安全性方面，APL-1702組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率無差異，且大部分為輕度不良反應(yīng)，這顯示出APL-1702具有良好的安全性。

透過Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，APL-1702的優(yōu)秀肉眼可見，它不僅擁有更高的應(yīng)答率，而且擁有良好的安全性。對于缺少非手術(shù)治療方案的HSIL而言，APL-1702在Ⅲ期臨床中表現(xiàn)的數(shù)據(jù)算得上一次全方面勝利，有望成為顛覆整個行業(yè)的產(chǎn)品。

03

“長期管理”新時代

在過去，業(yè)界對于HSIL患者的治療方案較為單一，凡是確診患者絕大多數(shù)都采取宮頸切除術(shù)的治療方案，甚至有部分癥狀較輕的LSIL患者，也因為對于宮頸癌的恐懼，在沒有其他治療方案的情況下而主動要求宮頸切除。

可現(xiàn)實情況卻是，宮頸切除術(shù)并不能阻止HSIL的復(fù)發(fā)，多次手術(shù)還可能導(dǎo)致子宮被完全摘除。不可否認(rèn)，手術(shù)治療是很有效的手段，但卻并非所有的患者都需要進行手術(shù)，而是應(yīng)該謹(jǐn)慎選擇手術(shù)時機。

手術(shù)治療其實是有次數(shù)限制的，過度手術(shù)治療只會透支復(fù)發(fā)后的治療機會。以前患者沒得選，如今APL-1702用優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)給患者了一個新的選擇。

透過現(xiàn)象看本質(zhì)，作為宮頸癌的必經(jīng)階段，HSIL不應(yīng)被視為一次性的癌癥，而是應(yīng)當(dāng)被看成是一種“可逆”的慢性病。在確診HSIL時，患者應(yīng)該視自身病情，酌情選擇進行手術(shù)治療還是藥物治療，對于焦慮型LSIL患者，也完全可以通過用藥的方式控制病情，而不是直接進行手術(shù)。

APL-1702最大的價值在于，它為患者提供了一種新的選擇，讓他們可以在治療疾病的同時保留完整的宮頸。在APL-1702獲批后，患者對于HSIL態(tài)度或?qū)⒅饾u從一次性治療轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期管理，平衡治療收益與風(fēng)險，避免“一刀切”的情況。

HSIL是一個巨大的藍海市場，預(yù)計到2030年，全球和中國的HSIL患者分別達1660萬和220萬人。作為一款在全球多國開展臨床的藥物，APL-1702不僅擁有國內(nèi)市場，還擁有更為巨大的海外市場預(yù)期。聚焦全球，美洲、歐洲、澳洲都是HPV感染高發(fā)區(qū)，這些地區(qū)也極有可能成為APL-1702的潛在市場。

圖：全球不同地區(qū)女性HPV感染率

生物制藥產(chǎn)業(yè)，不應(yīng)太過急功近利，商業(yè)化成功只是一個結(jié)果，填補產(chǎn)業(yè)空白，滿足患者需求的過程才是最重要的。當(dāng)藥企站在產(chǎn)業(yè)第一線為患者思考，那么商業(yè)化的成功也自然是一件水到渠成的事情。

一語以弊之，APL-1702就是一次典型的行業(yè)治療范式切換。它是第一個針對HSIL的無創(chuàng)治療方案，改變了HSIL領(lǐng)域依賴手術(shù)“一刀切”的傳統(tǒng)格局，引導(dǎo)患者從更長周期去管理疾病。在APL-1702的沖擊下，整個HSIL領(lǐng)域治療目標(biāo)完全顛覆，患者注意力將逐漸從一次性療效轉(zhuǎn)向到長期管理效果上。

       原文標(biāo)題 : 宮頸癌前病變治療范式轉(zhuǎn)折：有望從“一刀切”到“長期管理”