新研究表明，一種罕見(jiàn)的線粒體 DNA 變體通過(guò)清除長(zhǎng)壽的 APOE4 基因攜帶者大腦中積累的 β-淀粉樣蛋白，從而預(yù)防了阿爾茨海默病的發(fā)生。

南加州大學(xué)倫納德·戴維斯老年醫(yī)學(xué)學(xué)院

3月23日消息

南加州大學(xué)（University of Southern California，USC）倫納德·戴維斯老年醫(yī)學(xué)學(xué)院（Leonard Davis School of Gerontology）的研究人員在一種小的線粒體蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了一種基因突變，這種突變可能會(huì)促進(jìn)長(zhǎng)壽，保護(hù)認(rèn)知功能，并在 APOE4 攜帶者中預(yù)防阿爾茨海默病，APOE4 基因與患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)急劇增加有關(guān)。這項(xiàng)研究結(jié)果近日在線發(fā)表在《衰老細(xì)胞》（Aging Cell）雜志上[1]。

研究于2024年3月22日發(fā)表在《Aging Cell》（最新影響因子：7.9）雜志上

在與阿爾伯特·愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院（Albert Einstein College of Medicine）的科學(xué)家合作開(kāi)展的一項(xiàng)百歲老人研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種影響線粒體微蛋白人類(lèi)素（humanin）的變體，這種變體在攜帶 APOE4 等位基因的人群中更為普遍。APOE4 等位基因使人更容易患上阿爾茨海默病并導(dǎo)致更早死亡，但這些攜帶該基因的人仍能長(zhǎng)壽至百歲。

在一系列分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)，APOE4 基因攜帶者體內(nèi)存在的這種變體（稱(chēng)為 P3S-humanin）似乎能夠保持認(rèn)知功能。P3S 變體在一般人群中極為罕見(jiàn)，主要見(jiàn)于阿什肯納茲猶太人后裔。這些受試者參加了愛(ài)因斯坦長(zhǎng)壽基因項(xiàng)目（Einstein Longevity Genes Project），該項(xiàng)目對(duì) 500 多名健康的百歲老人、接近百歲老人及其子女進(jìn)行了研究。

“這項(xiàng)新研究揭示了有助于人們長(zhǎng)壽的彈性基因，部分解釋了為什么一些罹患阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)較高的人能夠幸免，”資深作者 Pinchas Cohen 說(shuō)，他是 USC Leonard Davis  老年醫(yī)學(xué)學(xué)院杰出教授、生物科學(xué)系主任兼院長(zhǎng)，“這也為探索基于線粒體微蛋白的療法開(kāi)辟了新的方向。”

“這項(xiàng)工作展示了研究百歲老人以發(fā)現(xiàn)健康長(zhǎng)壽新目標(biāo)的巨大效用，”愛(ài)因斯坦衰老研究所（Institute for Aging Research at Einstein）主任、該研究的合著者 Nir Barzilai 教授說(shuō)。

除了證明 P3S-humanin 對(duì)有害的 APOE4 蛋白具有直接結(jié)合和穩(wěn)定作用外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，給經(jīng)過(guò)基因改造以表達(dá)人類(lèi) APOE4 （并發(fā)展為類(lèi)似阿爾茨海默病）的小鼠服用 P3S 微蛋白，能夠減少它們大腦中 β-淀粉樣蛋白的積累。這種積累是阿爾茨海默病的一個(gè)關(guān)鍵特征。

線粒體微蛋白與衰老

Cohen 長(zhǎng)期研究不同的線粒體小基因如何影響衰老。他的團(tuán)隊(duì)開(kāi)創(chuàng)了微蛋白這一新興領(lǐng)域，并已經(jīng)描述了其中十種微蛋白，包括一種名為 MOTS-c 的微蛋白，該微蛋白已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，用于減少肥胖。

今年早些時(shí)候，他的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了一種能夠保護(hù)人們免受帕金森病侵害的微蛋白（名為 SHLP2）[2]。

研究于2024年1月3日發(fā)表在《Molecular Psychiatry》（最新影響因子：11.0）雜志上

而在 2022 年他們描述了一種新的微蛋白，該微蛋白也參與了阿爾茨海默病的發(fā)生（名為 SHMOOSE）[3]。這一最新發(fā)現(xiàn)建立在團(tuán)隊(duì)先前關(guān)于線粒體的研究基礎(chǔ)上，代表了長(zhǎng)壽科學(xué)、精準(zhǔn)健康和微蛋白發(fā)現(xiàn)交叉領(lǐng)域的一個(gè)進(jìn)步。

研究于2022年9月21日發(fā)表在《Molecular Psychiatry》（最新影響因子：11.0）雜志上

在目前的這項(xiàng)研究中，第一作者 Brendan Miller 是 Cohen 實(shí)驗(yàn)室的前博士生，現(xiàn)為索爾克研究所（Salk Institute）的博士后科學(xué)家，他領(lǐng)導(dǎo)了一系列實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了一種罕見(jiàn)的人類(lèi)素變體 P3S，這種變體在阿什肯納茲血統(tǒng)的百歲老人中最為普遍。

他們發(fā)現(xiàn)，大約 12% 的百歲老人擁有這種變體，攜帶 APOE4 基因百歲老人中人類(lèi)素 P3S 的頻率達(dá) 30%。這種變體將第三個(gè)氨基酸從脯氨酸改變?yōu)榻z氨酸。相比之下，在歐洲和非歐洲血統(tǒng)的其他人群中，人類(lèi)素 P3S 的頻率低于 0.2%。

人類(lèi)素變體P3S在APOE4基因百歲老人中含量豐富。（a）人類(lèi)素smORF及其P3S突變的線粒體基因組位置。P3S的頻率位于示意圖下方。在頻率下方是人類(lèi)素的氨基酸序列以及P3S引起的第3個(gè)殘基變化；n=146。（b）阿爾伯特·愛(ài)因斯坦隊(duì)列（黑色線）中APOE4頻率隨年齡變化的曲線。APOE4基因百歲老人中人類(lèi)素P3S的頻率為30%（粉色高亮點(diǎn)）；n=1139。（c）餅圖展示了人類(lèi)素P3S在APOE4基因百歲老人中的富集情況（p<0.002；卡方檢驗(yàn)）；n=146。（d）箱線圖展示了無(wú)APOE4和有APOE4的個(gè)體中的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）評(píng)分，按無(wú)P3S（灰色）和有P3S（粉色）分組。攜帶P3S的APOE4基因攜帶者比未攜帶P3S的APOE4基因攜帶者的MMSE評(píng)分更高（p<0.05；非參數(shù)Mann-Whitney檢驗(yàn)）

APOE4與阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)

攜帶 APOE 基因 APOE4 版本的人，通常與攜帶常見(jiàn)版本（APOE3）的人相比，健康狀況更差，阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)也顯著更高，且壽命更短。然而，同時(shí)繼承了 P3S 變體的 APOE4 攜帶者，在很大程度上避免了這些不良后果。

在攜帶 APOE4 的百歲老人中，那些具有人類(lèi)素 P3S 的人在認(rèn)知功能測(cè)試中表現(xiàn)優(yōu)于沒(méi)有人類(lèi)素變體的人，這表明該變體降低了 APOE4 基因帶來(lái)的增高風(fēng)險(xiǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)向攜帶人類(lèi)化 APOE4 基因、經(jīng)過(guò)基因改造以患上阿爾茨海默病的小鼠注射人類(lèi)素 P3S，進(jìn)一步研究了人類(lèi)素 P3S 的效果。用人類(lèi)素 P3S 治療導(dǎo)致小鼠大腦中 β-淀粉樣蛋白明顯減少。用人類(lèi)素的標(biāo)準(zhǔn)版本治療也導(dǎo)致 β-淀粉樣蛋白有所減少，但效果不及人類(lèi)素 P3S。

進(jìn)一步的體外和計(jì)算機(jī)分析表明，人類(lèi)素 P3S 的輕微結(jié)構(gòu)差異使其能夠更有效地與 APOE4 結(jié)合，從而增加了 β-淀粉樣蛋白的攝取和破壞。

“這種由線粒體產(chǎn)生的人類(lèi)素 P3S 實(shí)際上與 APOE4 的蛋白質(zhì)產(chǎn)物緊密結(jié)合。這似乎有助于清除有害的 β-淀粉樣蛋白，這種蛋白質(zhì)會(huì)在阿爾茨海默病患者的大腦中積累，” Miller 說(shuō)，“我們的實(shí)驗(yàn)表明，這種蛋白質(zhì)變體可能是某些攜帶風(fēng)險(xiǎn)基因的人避免患上阿爾茨海默病并在老年時(shí)保持大腦健康的原因。”

新的見(jiàn)解與方向

這項(xiàng)研究展示了理解攜帶 APOE4 基因的人如何抵抗阿爾茨海默病等常見(jiàn)年齡相關(guān)疾病的新方法，同時(shí)研究結(jié)果也強(qiáng)調(diào)了需要進(jìn)一步研究線粒體與核 DNA 之間相互作用如何影響衰老的必要性。研究人員表示，最終，這一發(fā)現(xiàn)為阿爾茨海默病等年齡相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)人群提供了更多的治療途徑。

Cohen 說(shuō)：“展望未來(lái)，由于人類(lèi)素 P3S 是一種微蛋白，它可以作為藥物設(shè)計(jì)的模板。微蛋白比典型的蛋白質(zhì)要小得多，這為藥物開(kāi)發(fā)提供了優(yōu)勢(shì)。此外，由于我們了解人類(lèi)素 P3S 與 APOE4 蛋白質(zhì)產(chǎn)物的結(jié)合位置，設(shè)計(jì)小分子可能是一種可行的策略。”

創(chuàng)立于1880年的南加州大學(xué)

創(chuàng)立于1953年的阿爾伯特·愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院

人類(lèi)素，Humanin（HN）是一個(gè)由24個(gè)氨基酸殘基組成的神經(jīng)保護(hù)肽，最初由日本學(xué)者從阿爾茨海默病患者未發(fā)病的枕葉cDNA中篩查發(fā)現(xiàn)。Humanin具有多種細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外功能，例如有助于線粒體中的逆行信號(hào)通路調(diào)節(jié)、作為抗應(yīng)激反應(yīng)的保護(hù)因素、抑制活性氧（ROS）生物合成、抵抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等。此外，Humanin被認(rèn)為與機(jī)體衰老密切相關(guān)，能夠降低阿爾茨海默病等年齡相關(guān)疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)調(diào)節(jié)動(dòng)物和人類(lèi)的身體健康和壽命至關(guān)重要。

參考文獻(xiàn)

Source：University of Southern California

Newly discovered beneficial mutation in mitochondrial DNA seems to help Alzheimer's gene carriers live longer

References：

[1].Miller, B., Kim, S.-J., Cao, K., Mehta, H. H., Thumaty, N., Kumagai, H., Iida, T., McGill, C., Pike, C. J., Nurmakova, K., Levine, Z. A., Sullivan, P. M., Yen, K., Ertekin-Taner, N., Atzmon, G., Barzilai, N., & Cohen, P. (2024). Humanin variant P3S is associated with longevity in APOE4 carriers and resists APOE4-induced brain pathology. Aging Cell, 00, e14153. https://doi.org/10.1111/acel.14153

[2]. Kim, SJ., Miller, B., Hartel, N.G. et al. A naturally occurring variant of SHLP2 is a protective factor in Parkinson’s disease. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02344-0

[3]. Miller, B., Kim, SJ., Mehta, H.H. et al. Mitochondrial DNA variation in Alzheimer’s disease reveals a unique microprotein called SHMOOSE. Mol Psychiatry 28, 1813–1826 (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-022-01769-3

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       原文標(biāo)題 : 新發(fā)現(xiàn)的線粒體DNA有益突變似乎有助于阿爾茨海默病基因攜帶者活得更長(zhǎng)