前言

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是一種復(fù)雜分子，其中單克隆抗體與細胞毒性藥物（小分子有效載荷）通過連接子相連，形成偶聯(lián)物。2000年，美國FDA批準了首個ADCGemtuzumab ozogamicin（Mylotarg）用于治療CD33陽性急性髓細胞白血病。2010年，由于不良事件，特別是肝臟副作用，Mylotarg退出市場，隨后于2017年又獲得批準。自2000年Mylotarg批準以來，制藥公司一直非常關(guān)注ADC的開發(fā)。

ADC將抗體的選擇性與小分子藥物的療效相結(jié)合，從而實現(xiàn)更精確和更有針對性的治療應(yīng)用。ADC有三種成分：單克隆抗體、有效載荷和連接子。所有這三個組件在設(shè)計ADC時都非常重要。在現(xiàn)代藥物開發(fā)中，藥代動力學（PK）在設(shè)計安全有效的劑量以治療疾病方面發(fā)揮著重要作用。有幾個因素可以改變藥物的PK，這些因素包括“內(nèi)在”和“外在”因素。對于小分子，內(nèi)部和外部因素的影響都得到了很好的證實。眾所周知，年齡、性別、疾病狀態(tài)（如腎和肝損傷）、藥物-藥物相互作用等都對小分子PK有影響。而對于大分子來說，這些因素的影響還沒有得到很好的證實。由于ADC是與小分子相連的單克隆抗體的組合產(chǎn)物，因此ADC的小分子和單克隆抗體可能受到許多內(nèi)在和外在因素的影響。

影響ADC PK的內(nèi)在因素

內(nèi)在因素是與個人相關(guān)的因素。例如，年齡、性別、遺傳學和疾病狀態(tài)都是內(nèi)在因素。而外部因素是來自外部的影響。例如，藥物-藥物相互作用、食物或飲料、吸煙、營養(yǎng)不良及其它環(huán)境因素。

年齡

以FDA批準的10個ADC為基礎(chǔ)，關(guān)于老年人與年輕人之間年齡差異的總體結(jié)論是，沒有足夠的數(shù)據(jù)來確定這兩個年齡組之間的PK差異，群體藥動學（POPPK）無法檢測到PK的差異，兩個年齡段之間沒有臨床意義的PK差別。

性別和種族

性別對PK沒有任何臨床影響，POPPK無法檢測到PK的差異，或者沒有可用信息。EMA指出，“成人群體模型顯示種族對Mylotarg的PK沒有顯著影響”。以外，應(yīng)該注意的是，基于種族的樣本量還不足以在POPPK研究中確定種族對Mylotarg PK的影響。

兒科

對于所有10個ADC，F(xiàn)DA的藥物說明書沒有提供任何關(guān)于兒科的PK信息。迄今為止，兒科僅進行了兩項ADCS的PK研究。

Buckwalter等人研究了復(fù)發(fā)性或難治性AML患兒中Mylotarg的PK。使用經(jīng)驗證的酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）方法分析血漿樣本中的抗體部分和小分子有效載荷。兒童年齡為1至16歲，劑量為9mg/m2。有兩名嬰兒（0-2歲）、五名兒童（3-11歲）和七名青少年（12-16歲）。通過非房室分析評估PK參數(shù)：嬰兒、兒童和青少年對Mylotarg的清除率分別為30mL/h、60mL/h和260mL/h，而成人的清除率為270mL/h。嬰兒、兒童和青少年的穩(wěn)態(tài)分布體積（Vss）分別為2.9L、3.9L和9.4L，而成人Vss為20L。盡管樣本量較小，但研究表明，兒童群體中Mylotarg的PK隨年齡而變化。

此外，F(xiàn)lerlage等人對16名霍奇金淋巴瘤患兒（6-18歲）進行了Adcetris的POPPK研究。與成人相比，兒科Adcetris的AUC和Cmax分別低25%和11%。年齡對藥物PK的最大影響通常發(fā)生在較年輕的年齡組（≤5歲）。

腎損傷

ADC的有效載荷通常是小分子，根據(jù)小分子的經(jīng)驗，通過腎排泄的小分子在腎臟損傷時會對PK產(chǎn)生影響（較高的暴露或較低的清除率）。除Adcetris外，其他九個ADC未研究嚴重腎損害的影響。

在一項研究中，在1.2mg/kg劑量的Adcetris使用后，對腎功能正常的受試者（n=8）、輕度（n=4）、中度（n=3）和重度（n=3）腎損害患者進行了小分子MMAE的PK評估。結(jié)果顯示，與腎功能正常的受試者相比，輕度、中度和重度腎損傷受試者ADC的AUC分別低7%、22%和71%。輕度和中度腎損傷患者的MMAEAUC與腎功能正常患者相當。在嚴重腎功能損害的受試者中，MMAE的AUC幾乎是腎功能正常受試者的兩倍。

肝損傷

目前，大多數(shù)研究是針對輕度肝損傷患者進行的，肝功能正常和輕度肝損傷的受試者之間沒有發(fā)現(xiàn)差異。除了Adcetris外，沒有關(guān)于嚴重肝損傷受試者的數(shù)據(jù)。

在一項研究中，在1.2mg/kg的劑量下、對肝功能正常的受試者（n=8）、輕度（n=1）、中度（n=5）和重度（n=10）肝損傷患者進行了Adcetris的PK研究。結(jié)果顯示，肝損害患者ADC的AUC降低。與肝功能正常的受試者相比，輕度、中度和重度肝損傷受試者的AUC分別為57%、65%和71%。輕度、中度和重度肝損傷患者MMAE的AUC分別高3.5、2.2和1.77倍。

與腎損害一樣，如果在肝損害患者中發(fā)現(xiàn)ADC的有效載荷大量暴露，不應(yīng)該在中度或重度肝損害患者完全避免使用藥物，從而使患者失去ADC的治療益處，而應(yīng)考慮ADC的劑量調(diào)整。

影響ADC PK的外部因素

藥物相互作用研究

除TRODELVY外，ADCs的藥物相互作用研究進行得相當好，并在藥物說明書中進行了描述。對于TRODELVY，未進行藥物相互作用研究。

免疫原性

從FDA藥物說明書可以看出，至少九個ADC進行了免疫原性研究（Mylotarg除外）。對于Mylotarg，歐洲藥品管理局的評估報告表明，在四項臨床研究中，Mylotarg治療后抗抗體（ADA）的發(fā)生率<1%�？偟膩碚f，所以已批準的ADC免疫原性發(fā)生率似乎并不高。抗抗體對PK、療效和安全性的影響仍然未知。

孕期

沒有專門評估懷孕對ADC的PK、療效和安全性的影響。ADC的藥物說明書提供了一個一般性陳述：“根據(jù)其作用機制，ADC給孕婦服用時可能會導致胚胎-胎兒損傷，因為它含有一種基因毒性化合物，并影響細胞的活躍分裂”。目前還沒有關(guān)于孕婦使用ADC評估藥物相關(guān)風險的數(shù)據(jù)。

哺乳

目前還沒有關(guān)于母乳中ADC或其代謝物的專門研究。對于一些ADC，規(guī)定了在母親最后一次服用ADC后至少數(shù)周或數(shù)月內(nèi)不得母乳喂養(yǎng)兒童的時限。FDA還強調(diào)，“應(yīng)該考慮到藥物對母親的重要性，決定是停止護理還是停止用藥”。

小結(jié)

眾所周知，內(nèi)在和外在因素通常對小分子的PK有重大影響，但這些因素對大分子的影響尚未全面研究。由于ADC是大分子（單克隆抗體）和小分子（有效載荷）的組合產(chǎn)物，因此研究內(nèi)外因素對這兩種分子PK的影響非常重要。

人們試圖通過群體藥代動力學來確定內(nèi)在和外在因素對ADC PK的影響。然而要認識到，為了從POPPK中檢測協(xié)變量對PK參數(shù)的影響，樣本量應(yīng)該足夠。目前在許多情況下，如年齡、性別、嚴重肝腎損害和藥物-藥物相互作用研究，樣本量還不足以檢測內(nèi)在和外在因素對這些ADC PK的影響。因此，在這些方面還需要進行更嚴格的研究。

一些ADC（blenrep、adcetris、padcev、trodelvy、enhertu和zynlonta）得到了FDA的有條件批準，并聲明“根據(jù)腫瘤反應(yīng)率和反應(yīng)持續(xù)時間，加速批準該適應(yīng)癥。該適應(yīng)癥的繼續(xù)批準可能取決于驗證性試驗中臨床益處的驗證和描述”。這可能是一種危險的做法，只有時間才能證明這種批準上市藥物的方法（有條件批準）是否合適。

簡而言之，ADC是治療癌癥的有效藥物。然而，ADC的開發(fā)和批準需要更嚴格的方法。應(yīng)該嚴格評估內(nèi)在和外在因素的影響，以便為具有特定背景的患者或患者群體選擇最佳劑量。

參考文獻：

1.Effect of Intrinsic and Extrinsic Factorson the Pharmacokinetics of Antibody–Drug Conjugates (ADCs). Antibodies (Basel).2021Dec; 10(4): 40.

       原文標題 : 影響ADC藥代動力學的多因素分析