有些人即使大腦中有阿爾茨海默病的病理，但在生前并未表現(xiàn)出任何臨床癥狀。這是為什么呢？一項(xiàng)新研究對(duì)此進(jìn)行了解答。

荷蘭神經(jīng)科學(xué)研究所

5月15日消息

每個(gè)人都會(huì)有自己獨(dú)特的衰老過(guò)程，遺傳、生活方式和環(huán)境等因素在這一過(guò)程中起著重要作用。有些人在沒(méi)有藥物或腦部疾病的情況下，健康地活到 90 歲甚至 100 歲。但是，這些人是如何保持隨年齡增長(zhǎng)的健康狀況的呢？

來(lái)自荷蘭神經(jīng)科學(xué)研究所（Netherlands Institute for Neuroscience，NIN）的神經(jīng)生物學(xué)專家 Joost Verhaagen 團(tuán)隊(duì)的 Luuk de Vries 及其同事 Dick Swaab 和 Inge Huitinga 研究了荷蘭腦庫(kù)（Netherlands Brain Bank，NBB）中的大腦樣本。論文題目“對(duì)阿爾茨海默病具有韌性的個(gè)體的基因表達(dá)譜分析顯示，與金屬硫蛋白和線粒體過(guò)程相關(guān)的基因表達(dá)較高，而未折疊蛋白反應(yīng)沒(méi)有變化”（Gene-expression profiling of individuals resilient to Alzheimer's disease reveals higher expression of genes related to metallothionein and mitochondrial processes and no changes in the unfolded protein response），研究結(jié)果近日發(fā)表在《神經(jīng)病理學(xué)通訊》（Acta Neuropathologica Communications）雜志上。

研究于2024年4月25日發(fā)表在《Acta Neuropathologica Communications》（最新影響因子：7.1）雜志上

荷蘭腦庫(kù)儲(chǔ)存了超過(guò) 5,000 名患有各種腦部疾病的已故捐獻(xiàn)者的大腦組織。荷蘭腦庫(kù)的獨(dú)特之處在于，除了儲(chǔ)存具有非常精確的神經(jīng)病理學(xué)診斷的組織外，他們還保存了每位捐獻(xiàn)者的醫(yī)療記錄和詳細(xì)的疾病進(jìn)程及癥狀。

韌性組

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一小部分人，他們的大腦中存在阿爾茨海默病的病理過(guò)程，但在生前并未表現(xiàn)出任何臨床癥狀。這就是所謂的“韌性組”。但他們?cè)趺纯赡軟](méi)有出現(xiàn)任何癥狀，而其他人卻出現(xiàn)了呢？ 

Luuk de Vries 博士表示：“這些人在分子和細(xì)胞層面究竟發(fā)生了什么尚不清楚。因此，我們在腦庫(kù)中尋找了大腦組織異常但并未出現(xiàn)認(rèn)知下降的捐獻(xiàn)者。在我們找到的捐獻(xiàn)者中，有 12 位是這樣的，因此這相當(dāng)罕見(jiàn)。我們認(rèn)為，遺傳和生活方式在韌性中起著重要作用，但確切的機(jī)制仍不清楚。”

不斷挑戰(zhàn)自己

“鍛煉、保持認(rèn)知活躍和擁有許多社交聯(lián)系有助于延緩阿爾茨海默病的發(fā)病。最近還發(fā)現(xiàn)，那些接受大量認(rèn)知刺激的人，如通過(guò)復(fù)雜的工作，可以在出現(xiàn)癥狀之前積累更多的韌性。如果我們能找到韌性的分子基礎(chǔ)，那么我們就為開(kāi)發(fā)新藥提供了新的起點(diǎn)，這種藥物可以激活阿爾茨海默病患者中與韌性相關(guān)的過(guò)程。”

阿爾茨海默病組與韌性組

“當(dāng)我們觀察基因表達(dá)時(shí)，發(fā)現(xiàn)韌性組中有一些過(guò)程發(fā)生了改變。首先，星形膠質(zhì)細(xì)胞似乎產(chǎn)生了更多的抗氧化金屬硫蛋白（Metallothionein，MT）。星形膠質(zhì)細(xì)胞就像大腦的‘清潔工’，起到保護(hù)作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞通常也會(huì)向小膠質(zhì)細(xì)胞求助，但由于小膠質(zhì)細(xì)胞可能相當(dāng)活躍，它們有時(shí)會(huì)加劇炎癥。

在韌性組中，一個(gè)常與阿爾茨海默病相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞通路似乎不太活躍。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病患者中，所謂的‘未折疊蛋白反應(yīng)’（Unfolded Protein Response，UPR 即腦細(xì)胞中自動(dòng)去除錯(cuò)誤折疊的有毒蛋白的反應(yīng)）受到了影響，但在韌性個(gè)體中相對(duì)正常。

最后，我們發(fā)現(xiàn)了韌性個(gè)體腦細(xì)胞中可能存在更多線粒體的跡象，這確保了更好的能量產(chǎn)生。”

但這些過(guò)程中的差異意味著什么？是原因還是結(jié)果？“從人類數(shù)據(jù)中確定哪個(gè)過(guò)程啟動(dòng)了疾病過(guò)程仍然很困難。你只能通過(guò)改變細(xì)胞或動(dòng)物模型中的某些東西并觀察接下來(lái)會(huì)發(fā)生什么來(lái)證明這一點(diǎn)。這是我們現(xiàn)在首先要做的事情。”

創(chuàng)立于2005年的荷蘭神經(jīng)科學(xué)研究所

參考文獻(xiàn)

Source：Netherlands Institute for Neuroscience

Alzheimer’s disease without symptoms. How is that possible?

Reference：

de Vries, L.E., Jongejan, A., Monteiro Fortes, J. et al. Gene-expression profiling of individuals resilient to Alzheimer's disease reveals higher expression of genes related to metallothionein and mitochondrial processes and no changes in the unfolded protein response. acta neuropathol commun 12, 68 (2024). https://doi.org/10.1186/s40478-024-01760-9

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       原文標(biāo)題 : 無(wú)癥狀的阿爾茨海默病如何成為可能