免疫療法，這個抗癌界明星已經(jīng)穩(wěn)穩(wěn)地坐在了肝癌治療的頭把交椅上。它不僅讓肝癌患者的生存期坐上了“延長號”快車，更讓一線治療的門檻提高了不少。

但就在我們?yōu)槊庖忒煼ǖ妮x煌成就鼓掌的時候，一個棘手的問題悄然出現(xiàn)：

對于那些經(jīng)過一線免疫聯(lián)合療法后病情仍然進展的肝癌患者，接下來的治療路徑應(yīng)當(dāng)如何規(guī)劃與優(yōu)化？

當(dāng)前，肝癌二線治療藥物的批準(zhǔn)多基于以索拉菲尼為代表的TKIs作為一線治療的背景，對于一線免疫療法失效的患者，現(xiàn)有二線選項可能并不充分匹配其治療需求。

雖然全球醫(yī)學(xué)界已經(jīng)加速鉆研，并且拿出了一些初步的研究成果，但療效上的瓶頸還是像一塊大石頭壓在心頭。這是新時代給我們出的一道難題，它提醒我們：

在治療策略和對疾病機制的理解上，可能還有不少“坑”要填。

面對這種情況，我們可能需要換個角度，從精準(zhǔn)醫(yī)療的高地往下看，尤其是那些基于新機制的藥物研發(fā)，說不定能給這個問題帶來不一樣的解法，為肝癌患者開辟出一條新的“生路”。

/ 01 / ASCO之問

作為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最頂級的會議之一，ASCO總能為醫(yī)學(xué)界帶來豐富的啟示，同時也引發(fā)一系列深入的思考，今年亦是如此。

在2024年ASCO年會的最后一天，肝癌領(lǐng)域的兩項口頭報告壓軸登場，研究成果的公布備受期待。

其中一項是III期研究CheckMate-9DW，對比了O藥聯(lián)合伊匹木單抗（O+Y）與侖伐替尼或索拉非尼的療效。

另一項是由USC的Anthony教授匯報的研究，探討了瑞戈非尼聯(lián)合帕博利珠單抗在一線免疫治療進展后的患者的療效。

這兩項研究結(jié)果的公布，激發(fā)了醫(yī)學(xué)界對肝癌治療現(xiàn)狀的進一步思考。

在“O+Y”組合之前，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗方案已經(jīng)確認(rèn)了免疫療法作為肝癌一線療法的地位，但CheckMate-9DW研究進一步提示了免疫療法在肝癌一線療法的臨床價值。

數(shù)據(jù)顯示，“O+Y”組合的中位OS達(dá)到23.7個月，“這是我們在晚期HCC中觀察到的最長的中位OS之一。”德國美因茨大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的醫(yī)學(xué)博士Peter R. Galle博士說。可想而知，今后免疫療法在肝癌一線治療中的地位將更加穩(wěn)固。

而另一項由Anthony教授匯報的研究之所以受到關(guān)注，原因在于肝癌免疫治療之后的二線數(shù)據(jù)非常有限，而且該研究旨在一個領(lǐng)域內(nèi)備受關(guān)注的問題 “在一線免疫治療失效后，二線再次使用免疫+TKI的策略是否可行？”。此研究是首個發(fā)布免疫+TKI在一線免疫之后的可觀樣本量的前瞻性研究結(jié)果，因此非常值得期待。

具體來說，該研究分為兩個隊列：隊列1僅納入了接受現(xiàn)行一線標(biāo)準(zhǔn)治療（阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗）后疾病進展的患者；隊列2則納入了接受其他任意免疫檢查點抑制劑治療后疾病進展的患者，不論之前是單藥還是聯(lián)合治療。

只是，略微遺憾的是，該研究結(jié)果不盡如人意。

研究結(jié)果顯示，在隊列1中，瑞戈非尼聯(lián)合帕博利珠單抗的最佳客觀緩解率僅為5.9%，68例患者中只有4例對該方案有響應(yīng)；隊列2的結(jié)果略好，但最佳應(yīng)答率也只有11.1%。安全性方面有56%的患者發(fā)生3級及以上不良事件。由此可見，免疫治療之后再次使用免疫+TKI的策略似乎很難奏效。

這兩項在ASCO上公布的肝癌治療前沿研究，實際上突顯了一個嚴(yán)峻的現(xiàn)實：

隨著以免疫聯(lián)合治療為主的一線方案的獲批，肝癌后線治療的前景變得愈發(fā)不明朗，一方面既往索拉非尼治療后的數(shù)據(jù)在臨床上的適用性被打上了大大的問號，另一方面二線繼續(xù)免疫聯(lián)合TKI療法似乎收效甚微。當(dāng)前，對于那些對初始免疫治療響應(yīng)不佳或產(chǎn)生耐藥的患者，臨床實踐中的治療路徑亦亟需重新評估和創(chuàng)新。

/ 02 / 囚徒之困

在肝癌治療領(lǐng)域，隨著一線免疫聯(lián)合療法逐漸成為標(biāo)準(zhǔn)策略，后線治療環(huán)節(jié)遭遇了一個顯著的“囚徒困境”：

盡管抗血管生成的TKIs與免疫療法在前線治療中扮演著核心角色，但在經(jīng)歷免疫治療后的患者群體中，這些療法的持續(xù)效用面臨嚴(yán)峻考驗。

具體而言，TKIs如瑞戈非尼在接續(xù)阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療后的表現(xiàn)不盡人意。

2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）會議上披露的前瞻性研究表明，針對已完成阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線標(biāo)準(zhǔn)治療的患者，瑞戈非尼的ORR低至10%，凸顯了其局限性。

此現(xiàn)象并非瑞戈非尼獨有，其他先前作為一線療法基石的藥物，包括索拉非尼和侖伐替尼，在類似情況下也顯現(xiàn)出了相似的困境。

例如，盡管侖伐替尼單藥在三期研究中顯示了對初治患者的良好療效，2023年《Oncology》雜志發(fā)表的一項回顧性分析指出，侖伐替尼用于一線免疫療法進展后患者的ORR僅為15.4%，進一步證實了這一難題的普遍性。

與TKIs相比，在HCC患者中，先前基于ICI的治療失敗后重新試驗ICI的研究較少。但現(xiàn)有的少數(shù)回顧性研究，同樣驗證了Andrew教授研究的結(jié)論，即再次啟用ICI以期獲得積極治療反應(yīng)的難度。

這不僅體現(xiàn)了二線重復(fù)ICI和抗血管生成治療的挑戰(zhàn)，也加劇了后線治療決策的不確定性，尤其對于索拉非尼等藥物在臨床中的后續(xù)適應(yīng)性產(chǎn)生了疑問。

正如上文所說，現(xiàn)有二線選項并不充分匹配其治療需求，導(dǎo)致臨床實踐中治療方案的選擇更多依賴于醫(yī)生的個體判斷而非堅實的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

但實際上，今年3月份ASCO更新的《晚期肝細(xì)胞癌的全身治療》中，不管是TKIs還是ICI作為ICI治療失敗后的二線治療，都是“證據(jù)質(zhì)量低、推薦強度弱”。

因此，如何為一線免疫治療后疾病進展的HCC患者設(shè)計有效的后續(xù)治療方案，成為了亟待解決的關(guān)鍵問題。

/ 03 / 時代之問

肝癌患者在一線免疫療法之后，通常面臨著迫切的治療需求。

目前，一個非常明確的問題是，在肝癌的一線治療中，免疫療法可能因多重機制導(dǎo)致原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥的產(chǎn)生。這些機制可能包括腫瘤微環(huán)境的抑制作用、免疫檢查點的過度表達(dá)，以及腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸策略等。

真實世界的研究顯示，原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥患者在所有患者中占有相當(dāng)比例，并且他們的生存預(yù)后通常較差。

例如，今年ASCO會議上發(fā)表的一項研究揭示，在長達(dá)22.8個月的隨訪期內(nèi)，接近80%的受試者對一線免疫治療產(chǎn)生耐藥，凸顯了該問題的嚴(yán)峻性。

因此，探索如何為一線免疫療法后疾病進展的肝癌患者提供更有效的治療手段，已成為當(dāng)前亟待解決的緊迫問題，這也是國內(nèi)醫(yī)療領(lǐng)域所面臨的挑戰(zhàn)。

一方面，隨著本土創(chuàng)新能力的飛躍，經(jīng)濟實惠的國產(chǎn)創(chuàng)新免疫療法藥物不斷涌現(xiàn)，顯著提高了肝癌一線免疫治療的普及率。

據(jù)《覓健肝癌患者生存質(zhì)量調(diào)查2022》顯示，兩年間肝癌患者接受免疫治療的比例增長了兩倍，達(dá)到44.7%，標(biāo)志著免疫療法在國內(nèi)的應(yīng)用顯著擴張。

另一方面，隨著中國醫(yī)療水平的不斷提高，接受后線治療的肝癌患者比例預(yù)計會迅速增加。雖然目前暫未有明確的調(diào)研數(shù)字，但基本屬于“共識”。秦叔逵教授在中國原發(fā)性肝癌臨床登記調(diào)查2022年生存分析更新報告上就表示，近年來隨著含奧沙利鉑的系統(tǒng)化療和靶免藥物及其聯(lián)合方案的應(yīng)用，肝癌患者接受系統(tǒng)治療的占比有望進一步提高。

在這樣的背景下，無論是在中國還是全球范圍內(nèi)，如何解答這一時代問題，都值得我們深思。

/ 04 / 破局之解

歷史經(jīng)驗告訴我們，面對肝癌治療的新挑戰(zhàn)，我們可能需要打破傳統(tǒng)思維框架。

盡管目前肝癌治療領(lǐng)域已有多種藥物上市，它們大致可以分為兩類：一類是針對PD-1/L1的免疫檢查點抑制劑，另一類是以抗血管生成為主要作用機制的多靶點（主要針對VEGFR）酪氨酸激酶抑制劑和抗VEGF單抗。

確實，這兩類藥物在過去極大地推動了肝癌治療的發(fā)展。但現(xiàn)在，為了解決一線免疫療法治療后疾病進展的肝癌患者的迫切需求，我們還需要繼續(xù)探索新的治療策略。

或許，探索具有新穎作用機制的藥物顯得尤為重要。當(dāng)前，肝癌耐藥的核心難點在于腫瘤微環(huán)境的動態(tài)適應(yīng)性，以及腫瘤內(nèi)部高度的異質(zhì)性，這些因素共同促成了治療抵抗的發(fā)生，構(gòu)成了HCC治療的一個難以逾越的障礙。

因此，找到一個不同于以上兩者的新的驅(qū)動信號通路，或者調(diào)節(jié)和校準(zhǔn)免疫微環(huán)境可能是切實可行的方法。這包括利用目前正在臨床前測試的小分子蛋白激酶抑制劑，例如FGFR抑制劑、TGFβ抑制劑等。這些抑制劑的主要目標(biāo)是靶向激活的CTNNB1通路以促進免疫浸潤，或靶向高表達(dá)的VEGF以實現(xiàn)血管正�；�，進而改善腫瘤缺氧狀況并促進更有效的免疫浸潤。

一些提前布局的產(chǎn)品通過前瞻性臨床試驗取得的初步結(jié)果表明，這類新的精準(zhǔn)治療藥物具有巨大的潛力。

例如，和譽醫(yī)藥研發(fā)的FGFR4抑制劑依帕戈替尼（Irpagratinib，ABSK011）在2023年ESMO大會上公布的數(shù)據(jù)，療效就遠(yuǎn)超現(xiàn)有療法。在27例既往接受過治療的FGF19過表達(dá)的肝癌患者中（其中64%的患者曾接受過免疫治療）：

依帕戈替尼的BID（每日兩次）隊列，客觀緩解率（ORR）達(dá)到了40.7%（11/27）。并且，相當(dāng)多的病人在接受ABSK011前，已經(jīng)使用過免疫為基礎(chǔ)的各類系統(tǒng)治療。這表明依帕戈替尼的潛在療效明顯優(yōu)于瑞戈非尼等現(xiàn)有藥物組合。

在安全性方面，依帕戈替尼也展現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢，其不良反應(yīng)類型與抗血管藥物不同，在臨床上更易于管理。

單藥可能還不是依帕戈替尼使用的全部場景。依帕戈替尼與阿替利珠單抗的聯(lián)合治療也在探索之中，這種聯(lián)合可能發(fā)揮出協(xié)同效應(yīng)，帶來1+1大于2的治療效果。

目前，關(guān)于依帕戈替尼與阿替利珠單抗聯(lián)合治療的具體信息還不多。據(jù)公開信息，相關(guān)聯(lián)用數(shù)據(jù)將在2024年6月的ESMO GI大會上公布。對于期待肝癌后線治療市場早日迎來突破的人們來說，這無疑是一個值得期待的消息。

       原文標(biāo)題 : ?等一個肝癌治療困境的“破局者”